š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š š

ยาที่มีตัวยาสำคัญ ขนาด และ รูปแบบเหมือนกัน แต่ผลิตด้วยกรรมวิธี และ ผู้ผลิตต่างกัน จะต้องพิสูจน์ว่าให้ผลการรักษาเท่าเทียมกัน (therapeutic equivalence) จึงจะสามารถใช้แทนกันได้ วิธีที่ได้รับการยอมรับ ว่าสามารถแสดงถึงความเท่าเทียมกันของผลิตภัณฑ์ได้ มี 4 วิธี ดังนี้

1. วิธีเปรียบเทียบการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ (in vivo bioequivalence)
2. วิธีเปรียบเทียบการศึกษาทางเภสัชพลศาสตร์ในมนุษย์ (pharmacodynamic studies)

1.3 วิธีเปรียบเทียบผลการรักษาทางคลินิก (comparative clinical studies)

ดังนั้นเพื่อเป็นหลักประกันในประสิทธิผลของยาสามัญ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา จึงได้กำหนดหลักเกณฑ์ และแนวปฏิบัตินี้ขึ้น เพื่อใช้ประกอบการพิจารณาความเท่าเทียมกันทางประสิทธิผลการรักษาของยาสามัญในประเทศไทย

2. วัตถุประสงค์
1. เพื่อกำหนดเกณฑ์พิจารณายาสามัญที่ขอขึ้นทะเบียนตำรับยาว่า ชนิดใดต้องยื่นผลการ

ศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ และ / หรือ การศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอด

ทดลอง หรือได้รับการยกเว้น

2. เพื่อกำหนดแนวปฏิบัติที่สามารถใช้เป็นมาตรฐานสำหรับการศึกษาและทดสอบความเท่า

เทียมกันทางประสิทธิผลการรักษาด้วยวิธีการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ และวิธีการศึกษา

การละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลอง

3. เพื่อกำหนดเกณฑ์ประเมินเปรียบเทียบ ความเท่าเทียมกันทางประสิทธิผลการรักษาของยา

สามัญกับยาต้นแบบ

โดยที่วิธีเปรียบเทียบข้อมูลทางชีวสมมูลในมนุษย์ เป็นวิธีที่นิยมใช้กันมากเนื่องจากสามารถวัดการปลดปล่อยตัวยาจากยาสำเร็จรูปจนกระทั่งถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดได้โดยตรง และวิธีเปรียบเทียบผลการทดสอบในหลอดทดลองสามารถใช้แทนการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ได้ในบางกรณีจึงสะดวกและรวดเร็วและประหยัดค่าใช้จ่าย หลักเกณฑ์และแนวปฏิบัตินี้ จึงขอจำกัดขอบเขตความครอบคลุมอยู่ที่ 2 วิธีดังกล่าว หลักเกณฑ์และแนวปฏิบัติสำหรับตำรับที่มีรูปแบบเป็น เม็ด แคปซูล ทุกรูปแบบ ยาน้ำแขวนตะกอนที่ให้โดยการรับประทาน ยาฉีดทุกรูปแบบที่นอกเหนือจากรูปแบบซึ่งได้รับยกเว้นในข้อ 3.3 ของหัวข้อขอบเขต ตลอดจน ยารูปแบบอื่นๆ เช่น แผ่นแปะผิวหนัง (transdermal patch) ซึ่งหวังผลทาง systemic action และ เข้าเกณฑ์ข้อหนึ่งข้อใด หรือ หลายข้อ ดังต่อไปนี้

1. 3.1 กรณีที่ต้องศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์

1. ยาซึ่งมีหลักฐานหรือรายงานวิจัยที่เชื่อถือได้ ระบุว่า ให้ผลการรักษาไม่เท่เทียบกับ

ยาต้นแบบ

2. ยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ (narrow therapeutic index) หรือ กราฟความสัมพันธ์

ระหว่างผลการรักษาและขนาดยาค่อนข้างชัน ทำให้จำเป็นต้องหาขนาดยาที่

เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยเป็นราย ๆ ไป และต้องติดตามผลการใช้ยา

3. ยาที่ออกแบบให้มีการปลดปล่อยตัวยาในลักษณะพิเศษ แตกต่างไปจากรูปแบบ

ปกติที่ตัวยาปลดปล่อยทันที (immediate release) เช่น sustained, controlled หรือ

extended, prolonged และ delayed release

4. ยาซึ่งมีคุณสมบัติทางเคมี-ฟิสิกส์ ที่อาจทำให้ชีวประสิทธิผล (bioavailability)

เปลี่ยนแปลง เช่น

1. ตัวยาสำคัญในตำรับมีค่าการละลายน้ำน้อยกว่า 5 มิลลิกรัม ต่อ มิลลิลิตร

2. ปริมาณการละลายน้ำน้อยกว่า 50 % ในเวลา 30 นาที หรือ การศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลอง ของยาสามัญต่างจากยาต้นแบบอย่างมีนัยสำคัญ
3. ขนาดอนุภาคของตัวยาสำคัญไม่เหมาะสม ทำให้ยาละลาย หรือดูดซึมได้น้อย
4. ตัวยาสำคัญมีโครงสร้างผลึกได้หลายรูปแบบ (polymorphic form) หรือเป็นสารประกอบเชิงซ้อน (complex) ซึ่งมีผลต่อการดูดซึม

5. สูตรตำรับยา ซึ่งมีส่วนผสมบางชนิด ที่อาจรบกวนการปลดปล่อยและดูดซึมของตัวยาสำคัญ เช่น มีสารช่วยการลื่นไหล(ตัวอย่าง เช่น magnesium stearate) ในปริมาณสูง
6. ตำรับยาผสม ซึ่งมีข้อมูลว่า ตัวยาสำคัญตัวใดตัวหนึ่ง มีผลรบกวนการดูดซึมของตัวยาสำคัญอื่นในตำรับ

 

7. การเปลี่ยนสูตรตำรับ กระบวนการผลิตหรือ แหล่งวัตถุดิบที่ใช้ ซึ่ง

3.1.5 ยาซึ่งมีข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) แสดงว่า

1. ตัวยาถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารบริเวณเฉพาะเจาะจง
2. ตัวยาถูกดูดซึมได้น้อย และการดูดซึมมีความแปรปรวนสูง แม้ว่าจะ

3. ยาถูกทำลายเป็นปริมาณมากในระบบทางเดินอาหาร หรือตับก่อนเข้า

ระบบไหลเวียนโลหิตทั่วร่างกาย(extensively presystemic metabolism)

4. เภสัชจลนศาสตร์ของยานั้นไม่สัมพันธ์เชิงเส้นตรงกับขนาดยาที่ใช้

3.1.6 ตัวยาสำคัญมีโครงสร้างทางเคมีใกล้เคียงกับตัวยาอื่นซึ่งเคยมีหลักฐานแน่ชัด

ว่ามีปัญหาด้านชีวประสิทธิผล

3.1.7 ยาอื่น ๆ ซึ่งสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา พิจารณาเห็นสมควรให้

ศึกษาชีวสมมูลเพื่อยืนยันประสิทธิผลการรักษา

3.2.1 ยาจากผู้ผลิตเดียวกัน ที่มีรูปแบบและสัดส่วนของสารออกฤทธิ์ต่อสารไม่ออก

ฤทธิ์ (active ingredient/inactive ingredient) เช่นเดียวกับผลิตภัณฑ์ที่ได้เคย

ศึกษาชีวประสิทธิผลเปรียบเทียบกับยาต้นแบบมาแล้ว แต่มีความแรงต่างกัน

ภายใต้เงื่อนไข ต่อไปนี้

1. ส่วนประกอบ คุณภาพมาตรฐาน และสัดส่วนระหว่างสารออกฤทธิ์ และ สารไม่ออกฤทธิ์เหมือนสูตรตำรับเดิม

3.2.2 ยาจากผู้ผลิตเดียวกัน ที่มีการเปลี่ยนแปลงสูตรตำรับเพียงเล็กน้อย เช่น เปลี่ยนสี

กลิ่น รส หรือเปลี่ยนส่วนผสมของสารไม่ออกฤทธิ์บางตัว โดยมีข้อมูลแสดง

ความเท่าเทียมกันทางเภสัชกรรม (pharmaceutical equivalence) และความคง

ตัวของยาเหมือนกับสูตรตำรับเดิมที่ได้รับอนุมัติและมีข้อมูลการศึกษาชีวสมมูลแล้ว

กรณีที่มีการใช้สารไม่ออกฤทธิ์ชนิดใหม่ หรือใช้ในปริมาณมากควรมีข้อมูล

สนับสนุนพร้อมกับข้อมูลอื่นๆ เช่น หน้าที่ของสารดังกล่าวในสูตรตำรับ กระบวน

การผลิต และรายการเครื่องมือเครื่องจักร อุปกรณ์ที่ใช้ในการผลิต

3.2.3 ยาจากผู้ผลิตเดียวกันกับยาตำรับเดิมที่มีข้อมูลการศึกษาชีวสมมูลแล้ว ที่มีการเปลี่ยน

แหล่งผลิตวัตถุดิบที่เป็นตัวยาสำคัญ โดยมีข้อมูลแสดงความเท่าเทียมกันทางเภสัช-

กรรม ความคงตัวของยา และ กราฟแสดงการละลาย (dissolution profile)

1. วัตถุดิบ สูตรตำรับ และข้อกำหนดคุณภาพมาตรฐานเหมือนกับยาที่เคยได้รับอนุมัติแล้ว
2. กระบวนการผลิตเหมือนเดิม และผ่านการตรวจสอบความถูกต้อง (process validation) แล้ว
3. สถานที่ใหม่ ผ่านการตรวจรับรองมาตรฐานการผลิตและควบคุมคุณภาพตามข้อกำหนด GMP แล้ว

3.2.5 กรณีเปลี่ยนกระบวนการผลิต และ/หรือ เครื่องมือ/เครื่องจักรใหม่ต้องอยู่ ภาย

ใต้เงื่อนไขต่อไปนี้ :

3.2.5.1 ยามีสูตรตำรับ สัดส่วน รูปแบบเหมือนเดิม และผู้ผลิตเช่นเดียวกับผลิต

ภัณฑ์ยาที่ได้เคยศึกษาชีวประสิทธิผลเปรียบเทียบมาแล้ว

2. สถานที่ผลิตคงเดิม และกระบวนการผลิตหรือเครื่องมือ/เครื่องจักรใหม่นั้นได้ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องแล้ว

3.2.5.3 ผลการศึกษากราฟแสดงการละลายเหมือนเดิม

3.2.6 เมื่อมีหลักฐานทางวิชาการที่น่าเชื่อถือได้ ยืนยันว่า ผลการศึกษาการละลาย/ปลด

ปล่อยตัวยาในหลอดทดลอง มีความสัมพันธ์กับผลการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์

และสามารถใช้การศึกษาการละลาย/การปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลองแสดงถึง

ชีวสมมูลของยานั้นได้

3.2.7 ยาที่มีตัวยาสำคัญละลายได้ดีมาก และสามารถปลดปล่อยตัวยาสำคัญได้มากกว่า

85% ของปริมาณที่ระบุ (labeled amount) ภายในเวลา 15 นาที ในตัวกลางทำ

ละลาย 3 ชนิด (ตามที่ระบุในหน้า 16 ข้อ 5.3.1.2 หัวข้อ “ตัวกลางทำละลาย”)

ทดสอบด้วย USP apparatus 1 แกน หมุน 100 rpm หรือ apparatus 2 ที่มีความเร็ว

50 rpm ใช้ปริมาตรตัวกลางทำละลายเท่ากับ 900 มิลลิลิตร หรือน้อยกว่า โดยมีข้อ-

มูลการทดสอบแนบด้วย

3.2.8 ยาอื่น ๆ ซึ่งสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาพิจารณาแล้วเห็นสมควร

ให้ใช้ผลการศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลองแทนได้

3.3.1 ยาในรูปสารละลายปราศจากเชื้อสำหรับใช้ทางหลอดเลือด

2. ยาสำหรับใช้ภายนอก ได้แก่ ยาครีม ยาขี้ผึ้ง ยาเจล ยาฉีดพ่น ซึ่งหวังผลการรักษา

เฉพาะที่ แต่อาจต้องพิสูจน์ประสิทธิผลการรักษาด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น การวัดผลทาง

เภสัชวิทยาทางคลินิก หรือวัดระดับยาด้วยวิธีในหลอดทดลองอื่น ๆ ที่เหมาะสม

3. ยาที่ให้โดยไม่หวังผลการดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย เช่น ยาลดกรด (antacid) ยาถ่ายพยาธิ

(anthelmintic) ยาหยอดตา (ophthalmic preparation) ยาหยอดหู (otic preparation)

สารทึบรังสี(radiopaque medium) ซึ่งอาจต้องทำการทดสอบความเท่าเทียมทาง

ประสิทธิผลการรักษาด้วยวิธีอื่น เช่น การศึกษาทางเภสัชวิทยา หรือการทดสอบ

ในหลอดทดลองแบบอื่นๆที่เหมาะสม

4. ยาที่ให้โดยวิธีสูดดม ในลักษณะที่เป็นก๊าซหรือไอระเหย (vapour) ที่มีความ

7. ยาอื่น ๆ ซึ่งสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา พิจารณาแล้ว เห็นสมควร

4. แนวปฏิบัติทั่วไป

1. พิจารณาว่ายา เข้าข่ายเกณฑ์ข้อใด ผู้ยื่นคำขอ / กองควบคุมยา

2. ติดต่อสถานที่ หรือสถาบันและ ผู้ดำเนินการ ผู้ยื่นคำขอ

3. เขียนโครงร่างวิธีศึกษา ผู้ยื่นคำขอ / ผู้ดำเนินการศึกษา

4. ยื่นโครงร่างให้กองควบคุมยาพิจารณา ผู้ยื่นคำขอ

5. ยื่นขออนุมัติจาก “คณะกรรมการพิจารณาจริยธรรม” ผู้ดำเนินการศึกษา

6. อนุมัติโครงร่าง กองควบคุมยา

7. ดำเนินการศึกษาทดลอง ผู้ดำเนินการศึกษา / ผู้ยื่นคำขอ

8. รวบรวมและประเมินผล ผู้ดำเนินการศึกษา / ผู้ยื่นคำขอ

9. รายงานผลการศึกษา ผู้ดำเนินการศึกษา / ผู้ยื่นคำขอ

10. ส่งรายงานผล พร้อมข้อมูล และเอกสารอื่น ๆ ผู้ยื่นคำขอ

ประกอบการขึ้นทะเบียนตำรับยา

4.1.3 พัฒนาสูตรตำรับของยา และทดสอบด้วยวิธีเปรียบเทียบในหลอดทดลอง จนแน่ใจว่า

เป็นสูตรที่ต้องการเหมือนที่จะขอขึ้นทะเบียน ทย. 1

4.2.2 เจรจารายละเอียด วัตถุประสงค์ ความต้องการ และเงื่อนไขต่าง ๆ ของหลัก

เกณฑ์ และวิธีปฏิบัติให้เข้าใจทั้งสองฝ่าย

4.2.3 ออกแบบวิธีการศึกษา

4.3.1 ยาที่เข้าเกณฑ์ข้อ 3.1 ของหัวข้อขอบเขต จะต้องยื่นโครงร่างวิธีศึกษาเปรียบ

เทียบชีวสมมูล 2 ส่วน คือ

• ส่วนที่ 1 วิธีศึกษาเปรียบเทียบความเท่าเทียมกันทางเภสัชกรรม และ วิธี

• ส่วนที่ 2 วิธีศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์

4.3.2 ผลิตภัณฑ์ที่เข้าเกณฑ์ข้อ 3.2 ของหัวข้อขอบเขต ให้ยื่นโครงร่างส่วนที่ 1 เพียง

ส่วนเดียว

4.3.3 ผลิตภัณฑ์ที่เข้าเกณฑ์ข้อ 3.3 ของหัวข้อขอบเขต ให้ยื่นขอขึ้นทะเบียนปกติ

4.3.4 ขียนโครงร่างตามรายละเอียดในผนวก 2 และ/หรือ 5

1. เข้าเล่มหรือเข้าแฟ้มโครงร่าง จำนวน 3 ชุด

4.4.2 นำมายื่นเพื่อพิจารณาอนุมัติก่อนดำเนินการทดลอง ณ กองควบคุมยา สำนักงาน-

คณะกรรมการอาหารและยา

4.5.1 เสนอโครงร่างการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ ให้คณะกรรมการพิจารณาจริยธรรม

ของกระทรวงสาธารณสุข หรือ สถาบันที่จะทำการศึกษาวิจัย ในกรณีที่ไม่ใช่คณะ-

กรรมการการพิจาารณาจริยธรรมของกระทรวงสาธารณสุขจะต้องมีหลักฐานแสดงว่า

คณะกรรมการมีส่วนประกอบและการดำเนินการตามหลักของ GCP สากล

ประกอบการพิจารณาอนุมัติโครงร่างของกองควบคุมยา สำนักงานคณะกรรมการ-

อาหารและยา

4.6.1 กองควบคุมยา และคณะผู้เชี่ยวชาญที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแต่ง

ตั้งพิจารณาโครงร่าง

4.6.2 แจ้งผลการพิจารณาให้ผู้ยื่นคำขอรับทราบ

4.7.1 ก่อนเริ่มดำเนินการศึกษาทดลอง ต้องแจ้งให้กองควบคุมยา สำนักงานคณะ-

กรรมการอาหารและยาทราบล่วงหน้าไม่น้อยกว่า 2 สัปดาห์

4.7.2 ตรวจสอบหาปริมาณตัวยาสำคัญและคุณภาพยาตามเงื่อนไขที่กำหนดไว้

4.7.3 สุ่มตัวอย่างยาที่ผลิตในจำนวนที่เหมาะสมกับการทดสอบในแต่ละวิธี

4.7.5 ดำเนินการศึกษาและวิเคราะห์ความเข้มข้นของยาที่ถูกดูดซึมเข้าสู่ระบบการไหล

เวียนของโลหิตของมนุษย์ ในแต่ละช่วงเวลาที่กำหนดไว้ในโครงร่าง โดยใช้วิธี

วิเคราะห์ที่ผ่านกระบวนการตรวจสอบความถูกต้องโดยห้องปฏิบัติการนั้น ๆ

แล้ว

4.7.6 บันทึกข้อสังเกต ผลการศึกษา และข้อมูลที่ได้ในแบบฟอร์มบันทึกข้อมูล

4.8.1 คำนวณหาค่าเฉลี่ย ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน และสัมประสิทธิ์ความแปรปรวน

4.8.2 แสดงผลการคำนวณ และผลการศึกษา

4. เขียนกราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของยาที่ถูกดูดซึมเข้าสู่ระบบการไหลเวียนของโลหิตกับเวลา (plasma concentration – time profile)

4.8.5 ประเมินเปรียบเทียบความแตกต่างของผลที่ได้ ระหว่างยาสามัญ และยาต้นแบบ

4.8.6 สรุปผลการศึกษาเปรียบเทียบว่าเป็นไปตามเกณฑ์ที่กำหนดหรือไม่ อย่างไร

4.9.1 เขียนรายงานผลการศึกษาตามแบบโครงร่างวิธีศึกษาที่ได้ยื่นไว้ในส่วนที่ 1 และ/

หรือส่วนที่ 2 ไม่ว่าจะขอขึ้นทะเบียนหรือไม่

4.9.2 พิมพ์รายงาน ข้อมูล และสรุปผล

4.9.3 จัดทำเป็นรูปเล่มขนาด A4 เรียงลำดับหัวข้อ ตารางข้อมูล กราฟ ข้อมูลดิบ พร้อม

เลขหน้า และสารบัญ (ดูรายละเอียดรูปแบบรายงานในผนวก 4 และ ผนวก 6)

1. ยื่นรายงานฉบับสมบูรณ์ จำนวน 3 ชุด ที่กองควบคุมยา สำนักงานคณะกรรมการ-อาหารและยา

แนวทางการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ และ การศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลองนี้ เป็นมาตรฐานขั้นต่ำ ผู้ผลิต หรือผู้ยื่นคำขอ สามารถดำเนินการโดยใช้เกณฑ์กำหนด และเงื่อนไขที่สูงกว่านี้ได้ หากเห็นว่า จะให้ผลการศึกษาที่เหมาะสมและมีคุณภาพสูงกว่า แต่ควรปรึกษาหารือกองควบคุมยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาก่อน เพื่อหลีกเลี่ยงความสูญเปล่าโดยไม่จำเป็น

5.1.1 ยาสามัญที่จะทดสอบ จะต้องสุ่มมาจากรุ่นที่ผลิตขึ้นในปริมาณไม่ต่ำกว่า 10%

ของปริมาณในรุ่น (batch or lot) ซึ่งคาดว่าจะผลิตจริง ทั้งนี้ต้องไม่น้อยกว่า

3,000 เม็ดหรือแคปซูล เพื่อให้แน่ใจว่าตัวอย่างที่จะนำไปศึกษา เป็นตัวแทน

ที่แท้จริงของยาที่จะผลิตจำหน่ายต่อไป

5.1.3 ยาที่มีตัวยาสำคัญมากกว่า 1 ชนิด และตัวยาสำคัญเข้าตามหลักเกณฑ์ต้อง

ทดสอบจะต้องทดสอบการปลดปล่อยยาและชีวสมมูลของตัวยาสำคัญทุกตัว

ด้วย

5.1.4 ผลวิเคราะห์ปริมาณตัวยาสำคัญของยาสามัญและยาต้นแบบ จะต้องไม่แตกต่าง

กันเกิน 5 %

5.1.5 การศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลอง ให้ใช้จำนวนตัวอย่าง ทั้ง

ยาสามัญที่จะทดสอบ และยาต้นแบบ อย่างน้อย อย่างละ12 หน่วย (เม็ด แคปซูล

หรืออื่น ๆ )

1. single-dose study ใช้กับยาจำพวก immediate release โดยทั่วไปอาสาสมัครได้รับยาหนึ่งขนาดความแรงแต่ไม่เกินขนาดความแรงที่ได้รับอนุมัติของยาต้นแบบสำหรับการรักษาปกติ หากมีปัญหาปริมาณยาในเลือดต่ำมาก และมีการเบี่ยงเบนในผลวิเคราะห์สูง อาจเสนอให้ยามากกว่าหนึ่งขนาดความแรงในโครงร่างศึกษาเดียวกันได้ แต่ต้องคำนึงถึงความปลอดภัยของผู้ได้รับยา และติดตามอาการอย่างใกล้ชิด
2. multiple-dose study ใช้ในกรณีต่อไปนี้

1. อัตราการดูดซึมของตัวยามีความแตกต่าง แต่ปริมาณการดูดซึมไม่

1. (2) ตัวยามีค่าชีวประสิทธิผลแตกต่างกันมากในแต่ละคน

1. กรณีที่ให้ยาครั้งเดียวแล้ว ไม่สามารถตรวจวัดได้ เพราะระดับยา

(4) ยารูปแบบที่ควบคุมการปลดปล่อย (controlled release)

1. เภสัชจลนศาสตร์ของตัวยาไม่สัมพันธ์เป็นเส้นตรงกับขนาดยา(nonlinear pharmacokinetics)

1. อาสาสมัคร อายุระหว่าง 18-45 ปีไม่มีประวัติป่วยเป็นโรคระบบทางเดิน

อาหาร โรคตับ โรคไต โรคภูมิแพ้ หรือโรคอื่นๆที่อาจมีผลต่อชีวประสิทธิผลของยาได้ ไม่สูบบุหรี่หรืองดสูบบุหรี่อย่างน้อย 1 เดือน ก่อนและระหว่างการศึกษา ไม่ติดยาเสพติด มีค่า body mass index [น้ำหนักตัวเป็น กิโลกรัม / (ความสูงเป็นเมตร)²] = 18-24 หรือภายใน ± 10% ของ ideal body weight อาสาสมัครที่เป็นหญิงจะต้องไม่ใช้ยาคุมกำเนิดและไม่ตั้งครรภ์ หรืออยู่ในระหว่างให้นมบุตร

1. จำนวนอาสาสมัครที่ได้ข้อมูลครบถ้วนต้องไม่ต่ำกว่า 12 คน หากมีข้อมูลว่ามีความแปรปรวนสูง (coefficient of variation > 17.5%) อาจต้องใช้จำนวนอาสาสมัครมากกว่า 12 คน
2. อาสาสมัครจะต้องได้รับคำอธิบายถึงวัตถุประสงค์ วิธีการ ความเสี่ยง ผลที่จะได้จากการศึกษา และได้ลงนามในหนังสือแสดงความยินยอมแล้วก่อนทำการศึกษาวิจัย และยินยอมอยู่ในบริเวณที่กำหนดตลอดเวลาของการเจาะเลือด ไม่ออกกำลังกายระหว่างการทดลอง และปฏิบัติกิจกรรมเฉพาะเท่าที่จำเป็น และอาสาสมัครมีสิทธิ์ที่จะบอกเลิกการศึกษาเมื่อใดก็ได้

 

3. ผลการตรวจ complete blood count, blood urea nitrogen, serum creatinine, AST/ALT, total bilirubin, alkaline phosphatase อยู่ในเกณฑ์ปกติ และ hepatitis viral profiles เป็นลบ
4. ยาที่มีผลข้างเคียงสูง เช่น ยามะเร็ง ยาเอดส์ เป็นต้น อาจทดสอบโดย

ใช้ผู้ป่วยที่จำเป็นต้องใช้ยานั้น ทั้งนี้ความเหมาะสมขึ้นอยู่กับความเห็นของคณะผู้เชี่ยวชาญ ผู้ป่วยจะได้รับข้อมูลและได้ลงนามในหนังสือแสดงความยินยอมเช่นเดียวกับอาสาสมัครปกติ

5. การทดสอบยาในสัตว์ทดลองอาจเป็นวิธีที่ยอมรับได้ในกรณีที่จำเป็นจริงๆ ซึ่งต้องมีหลักฐานข้อมูลทางวิทยาศาสตร์เพียงพอที่จะยืนยันว่าให้ผลในทำนองเดียวกันกับที่เกิดในมนุษย์ และได้รับความเห็นชอบจากคณะผู้เชี่ยวชาญ ซึ่งสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแต่งตั้ง

3. การบริหารยา อาสาสมัครจะต้องงดยาและเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เป็นเวลา

อย่างน้อย 2 สัปดาห์ และงดสูบบุหรี่อย่างน้อย 1 เดือน

single-dose study ควรให้ยาขณะท้องว่างโดยงดอาหารเป็นเวลาไม่น้อย

กว่า 8 ชั่วโมงก่อนให้ยา เมื่อให้ยาแล้วดื่มน้ำตาม 100-200 ซีซี และงด

อาหารต่ออีก 2-4 ชั่วโมง อาหารที่ให้อาสาสมัครรับประทานควรเป็นอาหาร

ชนิดเดียวกัน และควรรับประทานให้แล้วเสร็จภายใน 15 นาที

multiple-dose study อาจให้ยาในขณะท้องว่างเช่นเดียวกับ single-dose

study โดยทั่วไปจะให้ยาหลังอาหารอย่างน้อย 2 ชั่วโมง อาสาสมัครจะได้

รับยาอย่างต่อเนื่องในช่วงเวลาคงที่จนกระทั่งระดับยาถึง steady state ซึ่ง

โดยทั่วไปจะให้ยาติดต่อกันประมาณ 4-7 เท่าของค่าครึ่งชีวิต จึงทำการวัด

ระดับยาในเลือดหรือปัสสาวะ เมื่อสิ้นสุดยาตำรับแรกแล้วสามารถให้ยา

ตำรับต่อไปได้ทันทีโดยไม่ต้องมี wash-out period จนระดับยาใหม่ถึง steady

state จึงทำการวัดระดับยาในเลือดหรือปัสสาวะ

5.2.4 การดูแลอาสาสมัคร แพทย์ผู้ดูแลจะต้องประเมินผลที่ไม่พึงประสงค์ (adverse

event) ที่อาจเกิดขึ้นตลอดระยะเวลาการศึกษา โดยเฉพาะจะต้องซักถามและ

บันทึกอาการตามรายการ(checklist) ที่ได้รับอนุมัติ ภายใต้เงื่อนไขของคณะ

กรรมการพิจารณาจริยธรรมของหน่วยงานที่ทำการศึกษา หรือของกระทรวง-

สาธารณสุข

5.2.5 การเจาะเลือด และเก็บปัสสาวะ เพื่อตรวจหาระดับตัวยาสำคัญ

1. ตัวอย่างที่นิยมใช้ตรวจหาความเข้มข้นของตัวยา คือ ตัวอย่างเลือด

พลาสมา หรือซีรั่ม ในกรณีที่ตัวยามากกว่า 60% ถูกกำจัดออกทาง

ปัสสาวะในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลงสามารถใช้ตัวอย่างเป็นปัสสาวะ

แทนได้ แต่ควรเก็บตัวอย่างค่อนข้างถี่เพื่อหาอัตรา และปริมาณตัวยา

ที่ถูกขับถ่ายออกได้ถูกต้อง

2. ระยะเวลาเจาะเลือด หรือเก็บตัวอย่างปัสสาวะขึ้นกับชนิด และรูป

แบบของยา และจะต้องเหมือนกันทั้งยาสามัญ และยาต้นแบบ

3. ความถี่ของการเก็บตัวอย่างตรวจหาความเข้มข้น จะต้องเพียงพอที่

4. ตัวอย่างเพื่อวัดปริมาณยาให้ติดฉลากในลักษณะที่ผู้ทำการตรวจวัดไม่ทราบว่ามาจากผู้ได้รับยาสามัญหรือยาต้นแบบ (=single - blind study)

เจาะเลือดอย่างน้อย 9 จุด/ตัวอย่าง คือ เจาะทันทีก่อนให้ยา 1 จุด ช่วงที่ระดับยากำลังขึ้น 2จุด ช่วงรอบ ๆ จุดสูงสุด ( C_max) 3 จุด และช่วงที่ยากำลังลดลง หรือถูกกำจัดออกอีก 3 –6 จุด ให้ครอบคลุมอย่างน้อย 80 % ของค่า AUC ทั้งหมด

- ตัวอย่างเลือด ใช้เวลาเก็บอย่างน้อย 3 เท่าของค่าครึ่งชีวิตของยา

- ตัวอย่างปัสสาวะ ใช้เวลาเก็บนานประมาณ 7-9 เท่าของค่าครึ่งชีวิตของยา

การกำหนดขนาดยาและระยะเวลาเจาะเลือดที่เหมาะสม ควรทำการทดลองขั้นต้น (preliminary test) เสียก่อน ระยะเวลาเจาะเลือดอาจใช้จำนวนเท่าของค่าครึ่งชีวิตของยาเป็นเกณฑ์ ยาที่มีค่าครึ่งชีวิตของยายาวนานมาก ควรเก็บตัวอย่างเลือดประมาณ 12-20 ตัวอย่าง เป็นเวลานานอย่างน้อย 72 ชั่วโมง

multiple - dose study

เมื่อระดับยาถึง steady state แล้วให้เจาะเลือดเพื่อหาระดับต่ำสุด ( C_min ) หรือ trough level

เป็นค่าความเข้มข้นเริ่มต้น ส่วนการเจาะเลือดเพื่อหา AUC ในแต่ละช่วงที่ให้ยา (dosing interval) ทำเช่นเดียวกับ single - dose study

6. การตรวจวัดระดับยาในเลือด หรือปัสสาวะ วิธีที่ใช้ตรวจวิเคราะห์จะต้องผ่านการทดสอบความเหมาะสมและความถูกต้อง ได้แก่ ความเฉพาะเจาะจง (specificity) ความถูกต้อง (accuracy) ความแม่นยำ (precision) ทั้ง within run และ between run ความไว (sensitivity) และ ค่าต่ำสุดที่ตรวจวัดได้ ( lower limit of quantitation) นอกจากนี้ควรจะมีการศึกษาถึงความคงตัวของตัวยาสำคัญในตัวอย่างเลือดหรือปัสสาวะ ภายใต้สภาวะการเก็บที่ระบุในโครงร่างการศึกษา

1. ค่าพารามิเตอร์ C_max, t_max , AUC จากผลการวิเคราะห์ปริมาณตัวยาใน

ตัวอย่าง เลือด หรือหาค่าพารามิเตอร์ , (dX_u/dt )_max และ t¥ จากผลการวิเคราะห์ปริมาณตัวยาในตัวอย่างปัสสาวะ

2. ใช้หลักสถิติ ANOVA หรือ t-test (Armitage and Berry, 1994) เพื่อ

5.2.8 เกณฑ์ยอมรับความเท่าเทียม

เกณฑ์โดยทั่วไป จะถือว่า 90% confidence interval ของผลต่างหรือของสัด

ส่วนของแต่ละพารามิเตอร์ ระหว่างยาสามัญและยาต้นแบบต้องอยู่ในช่วงที่

เหมาะสม ได้แก่ 80-125% สำหรับ log transformed AUC และ C_max หรือ

และ (dX_u /dt)_max จึงจะมีชีวสมมูลกันสำหรับผลิตภัณฑ์ยาทั่วไป

การศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลองของยา เพื่อนำข้อมูลที่ได้ไป

ใช้พัฒนา ตรวจสอบ ควบคุม ปรับปรุงสูตรตำรับ และกระบวนการผลิตให้ได้ผลิต

ภัณฑ์ที่มีคุณภาพ อาจนำมาดัดแปลงและใช้เป็นวิธีทดสอบแทนวิธีการศึกษาชีวสมมูล

ในมนุษย์ของยาที่ผลิตในรุ่นต่อๆไปได้ ถ้ายานั้นได้รับการพิสูจน์ และมีรายงานผล

เป็นทางการแล้วว่า ข้อมูลการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาจากการศึกษาการละลาย/ปลด

ปล่อยตัวยาในหลอดทดลองของผลิตภัณฑ์ มีความสัมพันธ์กับพารามิเตอร์ต่าง ๆ ที่แสดง

ถึงการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ของยานั้น

สภาวะและเครื่องมือ/อุปกรณ์ที่ใช้ทดสอบในการศึกษาการละลาย/ปลดปล่อย

ตัวยาในหลอดทดลองจะต้องสามารถแยกความแตกต่างระหว่างสูตรตำรับได้

และให้ความสัมพันธ์ที่ใกล้เคียงกับผลการศึกษาทางชีวสมมูลในมนุษย์มากที่

สุด

1. เครื่องมือ/อุปกรณ์ (apparatus) ใช้เครื่องมืออุปกรณ์ตามที่ระบุใน

ตำรายาที่รัฐมนตรีประกาศรับรอง ก่อนทำการทดสอบควรตรวจสอบ

ส่วนประกอบของอุปกรณ์ที่อาจมีผลต่อความแปรปรวนของข้อมูลการ

ปลดปล่อย/ละลายของตัวยาได้ เพื่อให้แน่ใจว่าอยู่ในสภาพที่สมบูรณ์

และทำงานถูกต้องตามเกณฑ์มาตรฐาน

2. ตัวกลางทำละลาย (dissolution medium) ควรทำการทดสอบในตัว

1. 0.1 N HCl หรือ สารละลายเลียนแบบของเหลวในกระเพาะอาหาร (simulated gastric fluid) โดยไม่มีเอ็นไซม์
2. สารละลายบัฟเฟอร์ pH 4.5
3. สารละลายบัฟเฟอร์ pH 6.8 หรือ สารละลายเลียนแบบของเหลวในลำไส้(simulated intestinal fluid) โดยไม่มีเอ็นไซม์ สำหรับตัวยาที่ไม่ละลายน้ำหรือละลายน้ำได้น้อย อาจเติมสารช่วยการละลาย เช่น 1% sodium laurylsulfate ร่วมด้วยได้ อาจใช้เอ็นไซม์ร่วมด้วยถ้าจำเป็น ไม่แนะนำให้ใช้สารละลายแอลกอฮอล์เป็นตัวกลาง ปริมาตรตัวกลางทำละลายขึ้นกับชนิดของยาและอุปกรณ์ที่ใช้

1. การกวนสารละลาย (agitation) ให้ใช้อัตราการกวนระดับปานกลาง

ซึ่งให้ผลการแยกความแตกต่างระหว่างสูตรตำรับที่ดีและไม่ดีได้มาก

ที่สุด โดยทั่วไปวิธี basket ใช้การกวนในอัตรา 50-100 rpm และ วิธี

paddle ใช้อัตรา 50-75 rpm

2. การสุ่มตัวอย่างสำหรับตรวจวัดปริมาณการปลดปล่อยตัวยา ปฏิบัติ

การเปรียบเทียบผลการศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลองให้

ใช้หลักเกณฑ์ต่อไปนี้

1. เมื่อทั้งยาที่ทดสอบ และยาต้นแบบ ปลดปล่อยตัวยาสำคัญได้ 85%

หรือมากกว่าภายในเวลา 15 นาที หรือน้อยกว่า ในตัวทำละลาย 3

ชนิด ไม่จำเป็นต้องทำกราฟแสดงการละลายเปรียบเทียบ

2. การเปรียบเทียบกราฟแสดงการละลายทั้งเส้น หรือใช้ข้อมูลทุกจุด

1. difference factor(f₁) คำนวณได้จากเปอร์เซนต์ความแตกต่าง

ระหว่างค่าเฉลี่ยแต่ละจุดที่สุ่มตัวอย่างบนกราฟที่ได้จากยา

สามัญและยาต้นแบบ เป็นพารามิเตอร์ที่ใช้วัดความคลาดเคลื่อน

สัมพัทธ์(relative error) ระหว่างเส้นกราฟทั้งสองที่เปรียบเทียบ

กัน

f₁ = [{ å ⁿ_t=1 R_t - T_t } / { å ⁿ_t=1 R_t}] x 100

2. similarity factor (f₂) คำนวณจาก logarithm ของส่วนกลับของ

โดยที่ n หมายถึงจำนวนจุดที่สุ่มตัวอย่าง R_t คือ ค่าการ

ละลายของยาต้นแบบที่เวลา t และ T_t คือค่าการละลาย

ของยาสามัญ ที่เวลา t

1. เปอร์เซ็นต์สัมประสิทธิ์การเบี่ยงเบน (% CV) ของการละลายในช่วงเวลา

ต้น ๆ (เช่นที่ 15 นาที) ต้องไม่เกิน 20% และการละลายในช่วงเวลาอื่น ๆ

ต้องไม่เกิน 10%

2. ภายหลังการละลายหรือปลดปล่อยตัวยาได้ 85% แล้วควรสุ่มตัวอย่างตรวจวัดอีกอย่างน้อย 1 จุด
3. วิธีการทดสอบการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาของยาสามัญที่จะทดสอบ

เกณฑ์ที่ยอมรับความเหมือนของเส้นกราฟทั้ง 2 คือค่า difference factor มีค่า

ใกล้เคียง 0 (โดยทั่วไปจะต้องไม่เกิน 15 หรืออยู่ในช่วง 0-15) และค่า

similarity factor มีค่าใกล้เคียง 100 (โดยทั่วไปจะต้องสูงกว่า 50 หรืออยู่ใน

ช่วง 50-100)

หากผ่านเกณฑ์เพียงค่าเดียวให้อยู่ในดุลยพินิจของคณะอนุกรรมการ

ผู้ผลิตยาจะต้องเก็บรักษา

1. หลักฐานข้อมูลทั้งหมดที่เกี่ยวกับการศึกษาชีวสมมูล ทั้งในหลอดทดลองและ

ในมนุษย์เป็นเวลาอย่างน้อย 5 ปี หลังจากวันที่ได้รับอนุมัติทะเบียนตำรับ

และพร้อมที่จะแสดงให้สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาตรวจสอบได้

ทุกโอกาส

2. สำรองตัวอย่างยาสามัญที่ใช้ทดสอบและยาต้นแบบของรุ่นที่ใช้ศึกษาความ

1. United States Pharmacopoeia, 23^th rev. United States Pharmacopoeia Convention, Rockville, MD, pp. 1791-1801, 1922-1941 (1995).
2. United States Pharmacopoeia, 24^th rev. United States Pharmacopoeia Convention, Rockville MD, pp. 2051-2061 (2000).
3. FDA guidance: Statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment cross-over design. Food and Drug administration, Washington, D.C. (1992).
4. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (August 1997).
5. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 17^th Edition, U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Rockville, MD (April 1997).
6. Code of Federal Regulations (revised) Title 21, vol. 5, Parts 300-499, section 320, U.S. Government Printing Office via GPO Access, pp. 194-208 (April 1997).
7. Extended Release Oral Dosage Forms : Development, Evaluation, and Application of In vitro/In Vivo Correlations, Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ( September 1997).
8. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, 34^th Report, WHO Technical Report Series, WHO, Geneva (1996).
9. Guidelines for Bioavailability/Bioequivalence Studies, Department of Medical Sciences, Ministry of Public Health, Thailand (August 1992).
10. Banker G.S. and Rhodes C.T., Modern Pharmaceutics, 3^rd ed., Drugs and The Pharmaceutical Sciences, volume 72, Marcel Dekker, Inc., New York , U.S.A.(1996).

 

11. Armitage P. and Berry G. , Statistical Methods in Medical Research 3^rd ed. , Blackwell Scientific

Publications, Oxford (1994).

1. มีคุณวุฒิการศึกษาสามารถรับผิดชอบงานศึกษาวิจัยในมนุษย์ให้เป็นไปได้อย่างเหมาะสม
2. มีความคุ้นเคยในการดำเนินการศึกษายาตามที่ระบุไว้ในโครงร่าง คู่มือวิจัยเอกสารของยาและข้อมูลอื่น ๆ ซึ่งผู้ให้ทุนวิจัยได้จัดหาให้
3. พร้อมที่จะปฏิบัติตาม GCP และข้อกำหนดของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา
4. ยินยอมให้ผู้ให้ทุนวิจัย และเจ้าหน้าที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ติดตามผล และเข้าตรวจสอบวิธีดำเนินการได้
5. มีเวลาเพียงพอที่จะดำเนินการศึกษาวิจัยภายในระยะเวลาที่กำหนดไว้ในโครงร่าง
6. มีสถานที่ เครื่องมือ และอุปกรณ์ ตลอดจนผู้ร่วมดำเนินการที่มีคุณสมบัติเหมาะสม จำนวนมากพอ ซึ่งจะสามารถดำเนินการศึกษาได้อย่างเหมาะสมและปลอดภัย ตลอดระยะเวลาที่ดำเนินการ
7. สามารถเสนอรายชื่อบุคลากรที่มีคุณสมบัติอื่นๆ ซึ่งผู้ดำเนินการได้มอบหมายหน้าที่สำคัญเกี่ยวกับการทดลองให้ทำ (ผู้ร่วมดำเนินการ)
8. มีศักยภาพในการคัดเลือกอาสาสมัครตามจำนวนและระยะเวลาที่กำหนด
9. สามารถจัดให้มีแพทย์ ทันตแพทย์ บุคลากรทางการแพทย์ อุปกรณ์ทางการแพทย์ และเวชภัณฑ์ที่เหมาะสม สามารถให้การรักษาอาสาสมัครโดยเฉพาะกรณีเกิดอาการข้างเคียงจากยาอย่างรุนแรง (serious adverse events) ทั้งในระยะที่ดำเนินการ หรือ หลังจากนั้น
10. ผู้ดำเนินการยอมรับและจะปฏิบัติตามข้อตกลง ข้อกำหนด ดังต่อไปนี้ :

1. ดำเนินการให้สอดคล้องกับ GCP ข้อกำหนดของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา และตามโครง

ร่างศึกษาที่ตกลงกันไว้ได้ รวมทั้งได้รับความเห็นชอบทางศีลธรรมและจรรยาบรรณจากคณะกรรมการ

พิจารณาจริยธรรม (Independent Ethics Committee/Institutional Review Board, IEC / IRB)

2. ปฏิบัติตามขั้นตอนเก็บบันทึกและรายงานข้อมูล
3. อนุญาตให้ผู้ว่าจ้าง หรือผู้ให้ทุน และเจ้าหน้าที่จากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา เข้ากำกับดูแล และตรวจสอบข้อมูลได้
4. เก็บเอกสารที่จำเป็นเกี่ยวกับการศึกษาตามข้อกำหนดของ GCP จนกระทั่งได้รับแจ้งจากผู้ให้ทุนวิจัยว่า

5. ลงนามในโครงร่าง เอกสารอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง เพื่อยืนยันว่า จะปฏิบัติตามข้อตกลงต่าง ๆ

1. หัวเรื่องที่ทำการศึกษา
2. ชื่อ ที่อยู่ และหมายเลขโทรศัพท์ของบริษัทผู้ผลิตหรือนำสั่งยาสามัญ
3. ชื่อ ที่อยู่ และหมายเลขโทรศัพท์ของผู้ดำเนินการศึกษาหลัก ผู้ดำเนินการอื่น ๆ โรงพยาบาลหรือสถาบันที่ดำเนินการศึกษา
4. ชื่อ ที่อยู่ และหมายเลขโทรศัพท์ ห้องปฏิบัติการ และผู้ดำเนินการตรวจวิเคราะห์
5. วัน เดือน ปี ที่เริ่มดำเนินการ และเสร็จสิ้นการศึกษา
6. ข้อความแสดงความรับผิดชอบของผู้ให้ทุนวิจัยต่ออาสาสมัครกรณีเกิดเจ็บป่วยจากการทดลอง
7. ข้อความแสดงการรับรอง พร้อมลายเซ็น และวันที่ ของผู้ให้ทุนวิจัย

1. ชื่อผลิตภัณฑ์
2. ลักษณะ รูปแบบผลิตภัณฑ์, รุ่นที่ผลิต, วันที่ผลิต, ชื่อผู้ผลิต ของยาสามัญที่ใช้ศึกษาและยาต้นแบบ
3. ตัวยาสำคัญ ขนาด หรือความแรง และน้ำหนักต่อหน่วย
4. ขนาดบรรจุ ภาชนะและวิธีบรรจุ
5. การเก็บรักษา และอายุของผลิตภัณฑ์ (ถ้ามี)
6. ขนาดยาที่เลือกศึกษา bioequivalence
7. ส่วนประกอบอื่น ๆ ของผลิตภัณฑ์
8. ขนาดรุ่นที่คาดว่าจะผลิตจริง
9. เอกสารกำกับยา
10. ข้อมูล ทางเภสัชจลนศาสตร์ และเภสัชพลศาสตร์
11. ข้อกำหนดมาตรฐานผลิตภัณฑ์
12. ข้อมูลอื่น ๆ ที่มีผลต่อ bioavailability ของยา เช่น ข้อมูล in vitro dissolution / release profiles ยืนยันความเท่าเทียมกับยาต้นแบบ และอื่น ๆ (ถ้ามี)

1. วัตถุประสงค์ของการศึกษา
2. ขอบเขตที่ครอบคลุม
3. ผู้รับผิดชอบ (ผู้ทำการศึกษา, แพทย์ผู้ดูแล (license no.), ผู้รับผิดชอบในกระบวนการวิเคราะห์ตัวยาสำคัญ)
4. แนวปฏิบัติทั่วไป - แสดงขั้นตอนดำเนินการตามลำดับโดยย่อ
5. วิธีดำเนินการโดยละเอียด - อธิบายรายละเอียดวิธีปฏิบัติในแต่ละขั้นตอน รวมทั้งตารางเวลา ถ้ามีการทำ

pre-study หรือ pilot study ให้ระบุด้วย

6. วิธีตรวจสอบความถูกต้องของเครื่องมือ/อุปกรณ์ และวิธีตรวจวิเคราะห์ตัวยาสำคัญ (validation of analytical methods) ของยาสามัญ ยาต้นแบบ และ ตัวอย่างเลือด พลาสมา ซีรั่ม หรือปัสสาวะ
7. วิธีทดสอบความสม่ำเสมอของตัวยา
8. เกณฑ์ยอมรับ – เงื่อนไขที่ใช้ตัดสินว่ารับหรือไม่รับ ข้อสรุป
9. คำย่อ (ถ้ามี)
10. นิยามศัพท์ (ถ้ามี)
11. เอกสารอ้างอิง
12. ภาคผนวก ได้แก่ สถิติ สูตร วิธีคำนวณ และประเมินผล ฯลฯ
13. เอกสาร เงื่อนไข และการปฏิบัติสำหรับอาสาสมัครก่อนและระหว่างเข้าร่วมตลอดโครงการวิจัย โดยกล่าวถึงโครงการโดยย่อ วัตถุประสงค์ของการวิจัย ประโยชน์ที่ได้รับ ประโยชน์ที่อาสาสมัครจะได้ ความเสี่ยง ตลอดจนค่าตอบแทน/ชดเชยแก่อาสาสมัคร เอกสารยินยอมให้ทำการวิจัย consent form โดยเอกสารเหล่านี้อาสาสมัครได้ลงนามยินยอมและรับไปอ่านก่อนมีการรับรองว่าได้อ่านเอกสารนี้แล้ว
14. ชีวประวัติและผลงาน (curriculum vitae) ของผู้ดำเนินการศึกษาหลัก และของผู้ร่วมดำเนินการวิจัย โดยเฉพาะแพทย์ผู้ดูแลอาสาสมัครและผู้รับผิดชอบการวิเคราะห์ผลิตภัณฑ์ในตัวอย่างซึ่งได้จากอาสาสมัคร

การวิจัยเรื่อง………………………………………………………………..

วันให้คำยินยอม วันที่………….เดือน…………………….พ.ศ…………..

ข้าพเจ้า(นาย/นาง/นางสาว)……………..….……………..นามสกุล…………………………….

อยู่บ้านเลขที่……… ซอย…………..…..….ถนน……….……..…….แขวง/ตำบล.…………..……………

เขต/อำเภอ……..…………………..…….จังหวัด…………..….…………รหัสไปรษณีย์…………………

ก่อนที่จะลงนามในใบยินยอมให้ทำการวิจัยนี้ ข้าพเจ้าได้รับเอกสารและอธิบาย จากผู้วิจัยให้ทราบวัตถุประสงค์ของการวิจัย วิธีวิจัย อันตรายหรืออาการข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจากการวิจัยหรือจากยาที่ใช้ รวมทั้งประโยชน์ที่จะเกิดขึ้นจากการวิจัยอย่างละเอียด และมีความเข้าใจดีแล้ว

ผู้วิจัยได้ตอบคำถามต่างๆ ที่ข้าพเจ้าสงสัยด้วยความเต็มใจ ไม่ปิดบัง ซ่อนเร้นจนข้าพเจ้าพอใจ

ข้าพเจ้าเข้าร่วมโครงการนี้โดยสมัครใจ และมีสิทธิ์ที่จะบอกเลิกการเข้าร่วมโครงการวิจัยนี้เมื่อใดก็ได้ โดยการบอกเลิก จะไม่มีผลต่อการรักษาโรคที่ข้าพเจ้าจะได้รับต่อไป

ข้าพเจ้าอนุญาตให้ผู้วิจัยเปิดเผยข้อมูลเกี่ยวกับตัวข้าพเจ้าในหน่วยงานที่เกี่ยวข้องได้ตามที่ผู้วิจัยเห็นสมควร ผู้วิจัยรับรองว่า จะเก็บข้อมูลเฉพาะเกี่ยวกับตัวข้าพเจ้าเป็นความลับ และจะเปิดเผยได้เฉพาะในรูปที่เป็นสรุปผลการวิจัย

ในการวิจัยครั้งนี้จะมีการเจาะเลือดเป็นจำนวน…….……. ซีซี ทุก….………ชม./วัน/สัปดาห์/เดือน เป็นจำนวน…………….ครั้ง

ผู้วิจัยได้อธิบายให้ข้าพเจ้าทราบและเข้าใจแล้วว่า การเจาะเลือดเพียงเล็กน้อย โดยทั่วไปจะไม่เกิดอันตรายใด ๆ แก่ข้าพเจ้าเลย นอกจากอาจมีรอยช้ำบริเวณเจาะเล็กน้อย ซึ่งอาจหายได้เองภายใน 7 วัน

ผู้วิจัยรับรองว่า หากเกิดอันตรายใด ๆ จากการวิจัยดังกล่าว ข้าพเจ้าจะได้รับการรักษา พยาบาลโดยไม่คิดมูลค่า และจะได้รับการชดเชยรายได้ที่สูญเสียไประหว่างการรักษาพยาบาลดังกล่าว ตลอดจนเงินทดแทนความพิการที่อาจจะเกิดขึ้น และรายละเอียดเกี่ยวกับการรักษาพยาบาล หรือเงินชดเชยดังกล่าวข้าพเจ้าสามารถติดต่อได้ที่..………………………………………………………………………………………………

โดยบุคคลที่รับผิดชอบเรื่องนี้คือ…………………………………………………………..………..……………

หน้า 2/2

ข้าพเจ้าได้อ่านข้อความข้างต้นแล้ว และมีความเข้าใจดีทุกประการ จึงได้ลงนามในใบยินยอมนี้ด้วยความเต็มใจ

ลงนาม…………………………………..ผู้ยินยอม

ลงนาม…………………………………..ผู้รับผิดชอบการวิจัย

ลงนาม…………………………………..พยาน

ลงนาม…………………………………..พยาน

ข้าพเจ้าไม่สามารถอ่านหนังสือได้ แต่ผู้วิจัยได้อ่านข้อความในใบยินยอมนี้ให้แก่ข้าพเจ้าฟังจนเข้าใจดีแล้ว ข้าพเจ้าจึงลงนามในใบยินยอมนี้ด้วยความเต็มใจ

ลงนาม…………………………………..ผู้ยินยอม

ลงนาม…………………………………..ผู้รับผิดชอบการวิจัย

ลงนาม…………………………………..พยาน

ลงนาม…………………………………..พยาน

ในกรณีที่ผู้ถูกทดลองยังไม่บรรลุนิติภาวะ นอกจากอาสาสมัครจะยินยอมเข้าร่วมแล้วผู้ปกครองหรือผู้อุปการะ โดยชอบด้วยกฎหมายจะต้องรับทราบและยินยอมการเข้าร่วมด้วย

ลงนาม…………………………………..ผู้ปกครอง/ผู้อุปการะ

โดยชอบด้วยกฎหมาย

ลงนาม…………………………………..ผู้รับผิดชอบการวิจัย

ลงนาม…………………………………..พยาน

ลงนาม…………………………………..พยาน

ในกรณีที่ผู้ถูกทดลองไม่สามารถตัดสินใจเองได้ (โรคจิต-หมดสติ) ให้ผู้แทนโดยชอบด้วยกฎหมาย หรือผู้ปกครอง หรือญาติที่ใกล้ชิดที่สุดรับทราบและลงนามให้ความยินยอม

ลงนาม…………………………………..ผู้แทน/ผู้ปกครอง/ญาติ

ลงนาม…………………………………..ผู้รับผิดชอบการวิจัย

ลงนาม…………………………………..พยาน

ลงนาม…………………………………..พยาน

1. ปกและส่วนหน้า - รายละเอียดต่าง ๆ เช่นเดียวกับหน้าปกโครงร่าง
2. บทคัดย่อ ผลการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์
3. สารบัญหน้า
4. หลักฐานการอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาจริยธรรม
5. หนังสือแสดงความยินยอม จากอาสาสมัครและเอกสารอื่นๆ ที่ให้แก่อาสาสมัคร (ผนวก 3)
6. ผลการตรวจสุขภาพอาสาสมัคร ซึ่งแสดงว่ามีสุขภาพดี หรือ ความรุนแรงของโรคกรณีที่จำเป็นต้องศึกษาในผู้ป่วย
7. วิธีศึกษา single - dose study หรือ multiple dose study ถ้ามีการเปลี่ยนแปลง หรือเพิ่มเติมไปจากโครงร่างที่เคยยื่นขออนุมัติดำเนินการ ให้ระบุเหตุผลที่เพิ่มเติมและเปลี่ยนแปลงพร้อมหลักฐานการอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาจริยธรรมด้วย
8. หลักฐาน และผลการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีที่ใช้ในการทดสอบและตรวจวิเคราะห์หาปริมาณยา เพื่อแสดงถึงความถูกต้อง แม่นยำ ความเฉพาะเจาะจง ความสัมพันธ์เชิงเส้นตรง ความไว ค่าต่ำสุดที่ตรวจวัดได้
9. ตารางแสดงผลการตรวจวิเคราะห์หาปริมาณตัวยาสำคัญในตัวอย่างเลือด พลาสมา ซีรั่ม ปัสสาวะ หรือสารละลายตัวกลาง ในช่วงเวลาต่าง ๆ ค่าเฉลี่ย และส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน
10. ตารางแสดงค่า C_max, t_max และ AUC หรือ ,(dX _u /dt)_max , t¥ ของอาสาสมัครแต่ละคน ค่าเฉลี่ยและส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานของอาสาสมัครทั้งกลุ่ม
11. ตารางแสดงผลการเปรียบเทียบค่าต่าง ๆ ระหว่างยาสามัญ และยาต้นแบบ เพื่อแสดงถึงความเท่าเทียมกัน เช่น ตาราง ANOVA และผลการวิเคราะห์ t-test
12. กราฟมาตรฐานเปรียบเทียบหาปริมาณ และกราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่างระดับยาที่เวลาต่าง ๆ ของอาสาสมัครแต่ละราย
13. การคำนวณหาค่าต่าง ๆ ที่บ่งชี้ถึงความเท่าเทียมกัน ได้แก่ การคำนวณหาค่า 90% confidence interval ของผลต่าง หรือ สัดส่วนของ log transformed C_max และ AUC หรือ และ (dX_u / dt)_max
14. บันทึกรายงานอาการข้างเคียงที่เกิดขึ้น และการรักษาที่ให้แก่อาสาสมัคร
15. ผู้ดำเนินการศึกษา สรุปผล ลงนามและวันที่รับรอง

16. ผู้ดำเนินการศึกษาหลัก ลงนามและวันที่รับรองรายงาน

ตารางที่………. ตารางเวลาตรวจสุขภาพและให้ยาแก่อาสาสมัคร

แบบ randomized crossover design

หมายเหตุ - หากมีคำอธิบายชี้แจงเพิ่มเติมอื่น ๆ อาจระบุไว้ในหัวข้อหมายเหตุใต้ตาราง

- กรณีที่มีจำนวนอาสาสมัครมากกว่า 12 คน ให้ระบุให้ครบทุกคนด้วย

ตารางที่……….ข้อมูลทั่วไป (demographic data) เกี่ยวกับอาสาสมัคร

(subjects) กลุ่มที่ 1 - กลุ่มที่ได้รับยาสามัญในช่วงแรก

และได้ยาต้นแบบ ในช่วงที่ 2

ตารางที่………. ข้อมูลทั่วไป (demographic data) เกี่ยวกับอาสาสมัคร

(subjects) กลุ่มที่ 2 - กลุ่มที่ได้รับยาต้นแบบในช่วงแรก

และได้ยาสามัญ ในช่วงที่ 2

ตารางที่………. ระดับยา ใน ƒ เลือด ƒ พลาสม่า ƒ ซีรั่ม ƒ ปัสสาวะ

เมื่อให้ยา……………………ขนาด…………จำนวน……เม็ด

ƒ ก่อนอาหาร ƒ หลังอาหาร เป็นเวลา…………ครั้ง

หมายเหตุ - แบบรายงานผลนี้ใช้ได้ทั้งกับยาต้นแบบ และยาสามัญ

- P1 หมายถึง ช่วงเวลาที่อาสาสมัครได้รับยาครั้งที่ 1 ให้กาที่ช่องนี้

- P2 หมายถึง ช่วงเวลาที่อาสาสมัครได้รับยาครั้งที่ 2 ให้กาที่ช่องนี้

- T1 - T12 หมายถึง ช่วงเวลาต่าง ๆ (ชั่วโมง) ที่เจาะเลือด หรือเก็บปัสสาวะ ตรวจวิเคราะห์ หาปริมาณตัวยา ให้ระบุเวลาที่สุ่มจริง

ตารางที่…….. ค่าเฉลี่ย และ ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน

ของระดับยา………………ขนาด …………………

ในอาสาสมัคร จำนวน……….คน

หมายเหตุ - ฟอร์มนี้ใช้ได้ทั้งกับยาต้นแบบ และยาสามัญ

ตารางที่……. ค่าพารามิเตอร์ ทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetic parameters)

ของยา………………….ที่คำนวณได้ในอาสาสมัครแต่ละราย

หมายเหตุ - ฟอร์มนี้ใช้ได้ทั้งกับยาต้นแบบ และยาสามัญ

- Mean % Fluctuation = 100 x(C_max - C_min)/C_max(กรณี extended release dosage

แบบรายงานผล 4.6

ตารางที่………. เปรียบเทียบอัตราส่วนของ C_max และ AUC ที่ได้จากอาสาสมัครแต่ละคน

เมื่อได้รับยาสามัญและยาต้นแบบ

Subject No.	Cmax (T)	Cmax (R)	Frel (T/R)	AUC (T)	AUC (R)	Frel (T/R)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

ตารางที่…………. ...เปรียบเทียบ…….(logarithmically transformed) ทางสถิติ ANOVA

ระหว่างยาสามัญ และยาต้นแบบ

Source	Degree of freedom	Sum of Squares	Mean Squares	Computed F	P-values
Total	2n-1
Sequence Subject (Sequence)	1 n-2
Period Formulation Error	1 1 n-2

หมายเหตุ n = จำนวนอาสาสมัคร

	ค่าเฉลี่ย	90% Confidence Interval
ยาสามัญ
ยาต้นแบบ
ผลต่างหรือสัดส่วนของยาสามัญ/ยาต้นแบบ

ตารางที่…….accuracy and recovery of drug from biological fluid

Level	Spiked value	Recovered value	%Recovery	%CV
1
2
3
4
5

ตารางที่……precision of analytical method of drug in biological fluid

	Nominal concentration	Measured value
		Mean	%CV
Within-run	1 2 3 4 5
Between-run	1 2 3 4 5

แบบรายงานผล 4.10

1. หัวเรื่องที่ทำการศึกษา
2. ชื่อ ที่อยู่ และหมายเลขโทรศัพท์ของบริษัทผู้ผลิตหรือนำสั่งยาสามัญ
3. ชื่อ ที่อยู่ และหมายเลขโทรศัพท์ของผู้ดำเนินการศึกษา
4. ชื่อ ที่อยู่ และหมายเลขโทรศัพท์ ห้องปฏิบัติการ
5. วัน เดือน ปี ที่เริ่มดำเนินการ และเสร็จการศึกษา
6. ข้อความแสดงการรับรอง พร้อมลายเซ็น และวันที่ ของผู้ดำเนินการศึกษา
7. ข้อความแสดงการรับรอง พร้อมลายเซ็น และวันที่ ของผู้ให้ทุนวิจัย

1. ชื่อผลิตภัณฑ์, รุ่นที่ผลิต, วันที่ผลิต, ชื่อผู้ผลิต ของยาสามัญที่ใช้ทดสอบและยาต้นแบบ
2. ลักษณะ รูปแบบผลิตภัณฑ์
3. ตัวยาสำคัญ ขนาดหรือความแรง และน้ำหนักต่อหน่วย
4. ขนาดบรรจุ ภาชนะและวิธีบรรจุ
5. การเก็บรักษา และอายุของผลิตภัณฑ์ (ถ้ามี)
6. ขนาดยาที่ศึกษา in vitro dissolution / release profiles
7. สูตรตำรับ ที่แสดงปริมาณตัวยาสำคัญ และส่วนประกอบอื่น ๆ
8. ขนาดรุ่นที่คาดว่าจะผลิตจริง
9. เอกสารกำกับยา
10. ข้อมูล ทางเภสัชจลนศาสตร์ และเภสัชพลศาสตร์
11. ข้อกำหนดมาตรฐานยา
12. ข้อมูลอื่น ๆ ที่มีผลต่อ bioavailability ของยา (ถ้ามี)

1. วัตถุประสงค์ของการศึกษา
2. ขอบเขตที่ครอบคลุม
3. ผู้รับผิดชอบ
4. แนวปฏิบัติทั่วไป - แสดงขั้นตอนดำเนินการตามลำดับโดยย่อ
5. วิธีดำเนินการโดยละเอียด - อธิบายรายละเอียดวิธีปฏิบัติในแต่ละขั้นตอน
6. วิธีตรวจสอบความถูกต้องของวิธีตรวจวิเคราะห์ตัวยาสำคัญ
7. วิธีทดสอบความสม่ำเสมอของตัวยา
8. เกณฑ์ยอมรับ - เงื่อนไขที่ใช้ตัดสินว่ารับหรือไม่รับข้อสรุป
9. คำย่อ (ถ้ามี)
10. นิยามศัพท์ (ถ้ามี)
11. เอกสารอ้างอิง
12. ภาคผนวก ได้แก่ สถิติ สูตร วิธีคำนวณ และประเมินผล ฯลฯ

1. ปกและส่วนหน้า - รายละเอียดต่าง ๆ เช่นเดียวกับหน้าปกโครงร่าง
2. บทคัดย่อ ผลการศึกษาในหลอดทดลอง
3. สารบัญหน้า
4. หลักฐานและผลการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีที่ใช้ในการทดสอบและตรวจวิเคราะห์หาปริมาณเพื่อแสดงถึงความถูกต้อง แม่นยำ ความเฉพาะเจาะจง ความสัมพันธ์เชิงเส้นตรง ความไว ค่าต่ำสุดที่ตรวจวัดได้
5. ผลการตรวจวิเคราะห์ปริมาณตัวยาสำคัญ และ ผลทดสอบความสม่ำเสมอของตัวยา
6. ตารางแสดงผลการเปรียบเทียบค่าต่าง ๆ ระหว่างยาสามัญ และยาต้นแบบ เพื่อแสดงถึง

ความเท่าเทียมกัน

7. กราฟมาตรฐานเปรียบเทียบหาปริมาณ และกราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณการละลายของยาแต่ละเม็ดที่เวลาต่างๆ
8. การคำนวณหาค่าต่าง ๆ ที่บ่งชี้ถึงความเท่าเทียมกัน
9. ผู้ดำเนินการศึกษา สรุปผล ลงนามและวันที่รับรอง
10. ผู้ดำเนินการศึกษาหลัก ลงนามและวันที่รับรองรายงาน

แบบรายงานผล 6.1

ตารางที่………สภาวะที่ใช้ในการทดสอบการศึกษาการละลาย/ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลอง

แบบรายงานผล 6.2

ตารางที่………. ผลการละลายของตัวยาสำคัญในช่วงเวลาต่าง ๆ

ของยาสามัญ………………..………

แบบรายงานผล 6.3

ตารางที่………. ผลการละลายของตัวยาสำคัญในช่วงเวลาต่าง ๆ

ของยาต้นแบบ………………..………

แบบรายงานผล 6.4

ตารางที่……… ผลการคำนวณเปอร์เซ็นต์การละลาย ค่าความเหมือน

และความแตกต่างระหว่าง

ยาสามัญ ……………………………และ

ยาต้นแบบ ………………………………

แบบรายงานผล 6.5

ตารางที่………ผลการตรวจวิเคราะห์ปริมาณตัวยาสำคัญ

	Test product	Reference product
% Label amount

ตารางที่………ผลการทดสอบความสม่ำเสมอของยา

Dosage unit	Test product	Reference product
Mean %RSD