กระบวนการผลิต ( Processing )

5.1 การลดขนาดอนุภาค ( Particle size reduction )

ในการผลิตยาเม็ดและยาแคปซูล การกำหนดและควบคุมขนาด (size) ช่วงขนาด (size range) ของอนุภาคของตัวยาสำคัญ สารช่วย (exciplent) ในสูตรตำรับหรือแม้แต่ขนาดของแกรนูลที่ได้ มีความสำคัญมากในการควบคุมคุณภาพของผลิตภัณฑ์ว่าจะได้คุณสมบัติ ตามที่กำหนดไว้หรือไม่ในแต่ละรุ่น (lot) ของการผลิต ส่วนใหญ่แล้ววัตถุดิบจะมีขนาดช่วงอนุภาคไม่เหมาะสมตามที่ต้องการ จึงต้อง ทำการย่อยขนาดในบางขั้นตอนของกระบวนการผลิต ซึ่งกระบวนการย่อยขนาดอาจจะแบ่งได้ดังนี้คือ
  - การลดขนาดของวัตถุดิบที่มีขนาดอนุภาคใหญ่หรือมีการเกาะจับเป็นก้อน
  - การย่อยขนาดของแกรนูลทั้งในวิธีการทำแกรนูลแบบผสมเปียก (wet granulation) หรือแบบแห้ง (dry granulation)
  - การลดขนาดของยาเม็ดหรือ ผงยาที่นำมาตอกอัดเข้าด้วยกันในระหว่างการผลิตแบบแห้ง หรือนำยาเม็ดที่ผลิตมาทำการแก้ไขปรับ
     ปรุง (reworking)
ก. ข้อดีและข้อเสีย
 ในการลดขนาดอนุภาคของสารอาจจะมีทั้งผลดีและผลเสียต่อกระบวนการการผลิตและต่อคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่ได้บางประการดังนี้
  - การย่อยขนาดของยาที่ละลายน้ำได้ยากจะมีผลทำให้อัตราการละลายของยาเร็วขึ้น ดังนั้นอาจจะเพิ่มชีวอนุเคราะห์ (bioavailability)
     ของยาได้
  - การย่อยขนาดของยาผงจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจากรูปผลึก (crystalline form) ไปอยู่ในรูปอสัณฐาน (amorphous form) ซึ่ง
     จะทำให้อัตราการละลายเพิ่มขึ้น
  - สารที่มีขนาดอนุภาคเล็กมีแนวโน้มจับเกาะกัน และมีผลต่อกระบวนการการผสมทำให้ได้ส่วนผสมไม่สม่ำเสมอ
  - การลดขนาดของสารจะทำให้ความสามารถในการเปียกของน้ำสารลดลง (wettability) เป็นผลให้อัตราการละลายของยาลดลงได้
  - ขนาดอนุภาคของส่วนประกอบในสูตรตำรับจะมีอิทธิพลต่อความสามารถในการลื่นไหล (flowability) และต่อประสิทธิภาพในการผสม
     เข้าด้วยกัน
  - การลดขนาดตัวยาสำคัญ จะทำให้ความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญในแต่ละเม็ดหรือแคปซูลดีขึ้น โดยเฉพาะในสูตรตำรับที่ประกอบ
     ด้วยตัวยาสำคัญที่มีฤทธิ์แรงซึ่งมีปริมาณอัตราส่วนของตัวยาสำคัญน้อยมาก เมื่อเปรียบเทียบกับปริมาณสารช่วยที่ใช้ในสูตรตำรับ
  - กระบวนการลดขนาดสามารถนำมาใช้ลดการจับเกาะตัว (deagglomeration) ของตัวยาสำคัญหรือสารช่วยอื่นในสูตรตำรับซึ่งจะมีผล
     ให้การผสมของสารในสูตรตรับเข้ากันได้ดีขึ้น
  - ความสามารถในการหล่อลื่นและผลกระทบต่อการละลายของตัวยาสำคัญในสูตรตำรับของสารช่วยลื่นประเภทไม่ชอบน้ำจะขึ้นอยู่กับ
     อนุภาคของสารช่วยลื่นนั้น เช่น แมกเนเซียมสเตียเรท ถ้าขนาดของอนุภาค เล็กลงความสามารถในการหล่อลื่นจะมีประสิทธิภาพ
     สูงขึ้น แต่จะมีผลเสียต่อความสามารถในการเปียกน้ำของยาเม็ดหรือแคปซูลรวมทั้งการปลดปล่อยตัวยา
  - การลดขนาดของอนุภาคของสารแต่งสีให้มีขนาดเล็กมาก ๆ จะทำให้การกระจายตัวของสีในสูตรตำรับสม่ำเสมอมากขึ้น
  - ความสม่ำเสมอขนาดอนุภาคของแกรนูลเปียกจะเป็นผลให้การอบแห้งเป็นไปอย่างสม่ำเสมอด้วย ซึ่งถ้ามีการเคลื่อนย้ายของสีหรือ
     ตัวยาสำคัญในแกรนูลขณะอบแห้ง การเคลื่อนย้ายนั้นก็จะเป็นไปด้วยในอัตราเร็วเท่ากัน ซึ่งถ้าการเคลื่อนย้ายนั้นไม่สม่ำเสมอก็
     อาจทำให้สีด่างหรือการกระจายตัวยาสำคัญจะไม่สม่ำเสมอไปด้วย
  - ในสูตรตำรับหนึ่ง ๆ ถ้าส่วนประกอบในสูตรตำรับในแต่ละครั้งของการผลิตมีขนาดอนุภาคต่างกันจะทำให้ความต้องการปริมาณของ
     สารช่วยยึดเกาะ (binder) ที่จะให้ได้ส่วนผสมเปียกที่พอดี แตกต่างกันออกไปด้วย
  - การเกิดความร้อนระหว่างการย่อยขนาดจะทำให้สารที่มีจุดหลอมเหลวต่ำเกิดการอ่อนตัวลง ตัวยาที่ไวต่อความร้อนอาจสลายตัวและ
     อาจเกิดการเปลี่ยนแปลงสีของสารแต่งสีถ้าอุณหภูมิสูงเกินไป
  - การลดขนาดอนุภาคอาจจะทำให้สารมีเปลี่ยนแปลงของโครงสร้างผลึก (crystallin structure) และทำให้เกิดการเปลื่ยนแปลงคุณสม
     บัติทางเคมีได้
  - การลดขนาดของตัวยาสำคัญและสารช่วยในตำรับอาจมีผลต่อคุณสมบัติในการตอกอัดและความแข็งแกร่งของเม็ดยา
  - ตัวยาซึ่งสลายตัวได้ง่าย ขนาดผงละเอียดจะทำปฏิกิริยากับก๊าซออกซิเจน แสงและความชื้นหรือแม้มีปฏิกิริยากับส่วนประกอบอื่น
     ได้มากขึ้นกว่าเดิม
  - การเปลี่ยนแปลงขนาดอนุภาคของสารช่วยแตกตัว (disintergrant) มีอิทธิพลต่อคุณสมบัติในการช่วยแตกตัวของสารนั้นได้
  - ระหว่างการย่อยขนาดตัวยาบางชนิดจะมีประจุไฟฟ้าสถิตย์เกิดขึ้นได้มาก สามารถป้องกันหรือทำให้มีประจุไฟฟ้าสถิตย์น้อยลง
     โดยผสมกับสารช่วยอื่น ๆ เช่น แลคโตส ก่อนจะนำไปย่อยลดขนาด
ข. การเลือกใช้เครื่องมือลดขนาดอนุภาค
 เครื่องมือที่ใช้ในการลดขนาดอนุภาคในกระบวนการผลิตยารูปแบบของแข็ง (solid dosage forms) ที่นิยมใช้ได้แก่ hammer,
 fluid energy (micronizer หรือ jet) cutting และ ball mill รวมทั้ง oscillating granulator ซึ่งใช้สำหรับลดขนาดของแกรนูล
 สำหรับอุตสาหกรรมยาภายในประเทศจะคุ้นเคยกับการใช้ hammer mill ( ซึ่งมักเรียกกันว่า Fitzmill ) การเลือกเครื่องมือที่ใช้ใน
 การลดขนาด การลดขนาดแบบเปียกหรือแห้ง ( wet or dry milling) เครื่องมือที่ใช้ในการลดขนาดชนิดหนึ่ง ๆ จะย่อยขนาดอนุภาค
 ได้หลายช่วงขนาด ขนาดของอนุภาคจะขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่างรวมทั้งคุณสมบัติของสาร เช่น ความแข็ง ขนาดเริ่มต้นของสารที่
 นำมาย่อย รูปแบบของใบมีดสับ ( impact impellor ) ความเร็วของใบมีด ขนาดของตะแกรง อัตราการป้อนสารลงในเครื่อง ความ
 ชื้นของสารอาจจะสรุปชนิดของเครื่องมือและองค์ประกอบต่าง ๆ ที่มีผลต่อการย่อยขนาดตามตารางที่แสดงไว้ดังนี้

ชนิด ขนาดอนุภาคที่ได้รับ ลักษณะของสารที่ย่อยขนาด ข้อดี ข้อเสีย ตัวแปร
fluid energy mill หรือ micromizer หรือ jet mill micronized powder 30-5 mm. หรือ เล็กกว่า - สารที่มีความแข็งปานกลางแต่ไม่เหมาะสำหรับสารที่เป็นเส้นใยและเหนียว (soft tacky fibrous)
- สารที่มีขนาดใหญ่จะต้องผ่านการย่อยขนาดจนมีขนาด 2 - 200 mesh โดยใช้เครื่อง bammer mill เป็นต้น
- มีการกระจายขนาดอนุภาคแคบ
- ใช้ได้กับสารที่ไม่ทนต่อความร้อนเนื่องจากมี cooling effect ของแรงอัดอากาศในระหว่างการย่อยขนาด
- อาจใช้ในการย่อยขนาดสารพวก wary material
- จำเป็นต้องควบคุมอัตราการป้อนสาร
- ต้องใช้เครื่องมือพิเศษในการควบคุมอัตราการป้อนสาร เช่น vibrating type feeder
- อัตราการป้อนสาร
- ขนาดของ (สารที่ป้อน)
- ความแข็งและความยืดหยุ่นของสาร
- แรงดันอากาศที่ใช้ย่อยขนาด
hammer mill ขนาดปานกลาง (20-200 mesh) จนถึงผงละเอียด (200 ถึงมากกว่า 325 mesh) หรือใช้ย่อยขนาดของแกรนูลที่ต้องการ - ใช้กับสารได้หลายขนาดและตัวยาทุกชนิด
- การทำแกรนูลแบบเปียกและแบบแห้ง
- สารจำพวกเหนียวเปียก (slurry)
- ใช้งานได้ง่าย
- ประกอบและทำความสะอาดได้ง่าย - มีปัญหาในการทำ scale up น้อย - ใช้กับสารที่เป็นเส้นใยได้
- ใช้ได้ทั้งการทำแกรนูลเปียกและแกรนูลแห้ง
- ใช้กับสารที่มีจุดหลอมเหลวต่ำ เช่น stearic acid, bees wars โดยทำสารเหล่านี้ให้แข็งตัวก่อน ด้วยการผ่านอากาศเย็นหรือผสมกับน้ำแข็งแห้ง
- เกิดความร้อน
- เกิดการสึกกร่อนของเครื่องและตะแกรง
- เกิดปัญหาอุดตัน
- อัตราเร็วของใบมีด
- ขนาดและความหนาของตะแกรง
- ปริมาณสารที่ป้อน
- การออกแบบรูเปิดของตะแกรง
- ระยะห่างระหว่างใบมีดและตะแกรง
Bell mill ขนาด 5 mm หรือเล็กกว่า - ขนาด 4-100 mesh
- สารที่ไม่กัดกร่อน (non-abrasive) หรือสารที่กัดกร่อนปานกลาง (moderately abrasive)
- ใช้ย่อยขนาดได้ทั้งแบบเปียกและแห้ง
- สามารถใช้ย่อยสารที่ไม่คงตัวและจุดระเบิดได้ง่ายโดยบรรจุกับก๊าซเฉื่อย
- การกระจายขนาดอนุภาคแคบ
- เหมาะสำหรับสารที่เป็นสารที่มีความกัดกร่อนสูง (highly abrasive meterials)
- สามารถใช้ย่อยแบบเปียกถ้าเกิดเป็น cake ขณะทำการย่อยแบบแห้ง
- สามารถทำให้ปราศจากเชื้อได้จึงสามารถนำไปใช้ในการผลิตยาผงและยาฉีดได้
- ประจุไฟฟ้าสถิตย์ที่เกิดขึ้นจะลดประสิทธิภาพของการลดขนาด
- ระยะเวลาที่ใช้ลดขนาดยาวนาน
- สิ้นเปลืองพลังงาน
- ทำความสะอาดได้ลำบาก
- ความเร็ว (60-85%) ของความเร็ววิกฤต (ความเร็วสูงที่ลูกบอลล์จะติดมาไปกั้นผนังของเครื่องบด)
- ปริมาณของลูกบอลล์ที่บรรจุ ปกติอยู่ในช่วง 30-50% ของปริมาณที่บรรจุได้
- ปริมาณของสารที่จะลดขนาด
- ขนาดของสารที่จะลดขนาด
- ความหนาแน่นของลูกบอลล์
- บดแบบเปียกหรือแบบแห้ง
- การเติมสารลดแรงตึงผิวหรืออิเลคโทรไลท์จะเพิ่มประสิทธิภาพของการบดด้วยการลดประจุไฟฟ้าที่เกิดขึ้น
- เวลาที่ใช้บด
- ความหนืดของสารละลายแขวนตะกอนในกรณีใช้บดแบบเปียก
cutting mill มีความหนาน้อยกว่า 1 นิ้วและไม่ยาวกว่าความยาวของใบมีด แกรนูลเปียกและแข็ง เม็ดยา slugs หรือ compacts ในการทำแกรนูลแบบแห้งและเม็ดยาที่นำมาผลิตใหม่ เพื่อปรับปรุงคุณภาพ - สามารถย่อยเส้นใยสารที่มีความเหนียว (tough) เช่น สมุนไพร - เช่นเดียวกับ hammer mill - เหมือนกับ hammer mill รวมทั้งขนาดและตะแกรง, รูปแบบของ impeller, ความเร็วของใบมีด, อัตราการป้อนสาร
Oscillating granulator ขนาดขึ้นอยู่กับขนาดของตะแกรง แกรนูลเปียกและแห้ง เม็ดยา slug และเม็ดยาที่นำมาผลิตปรับปรุงใหม่การลดขนาดของแกรนูลขนาดใหญ่ต้องทำเป็นขั้นตอนโดยนำมาลดขนาดโดยการผ่านตะแกรงขนาดต่าง ๆ ตามลำดับจะได้ขนาดที่ต้องการ - ใช้ย่อยสารที่จับก้นเป็นก้อนก่อนนำไปใช้ในการผลิต เช่น ก่อนนำไปผสมเข้าด้วยกัน - อัตราความเร็วของการย่อยย่อยขนาดช้า
- เกิดการสึกกร่อนของตะแกรง
- อาจเกิดการปนเปื้อนจากเศษโลหะ
- ปรับความเร็วของเครื่องย่อยไม่ได้
 

5.2 กระบวนการผสม ( Mixing )

การผลิตเภสัชภัณฑ์รูปแบบของแข็ง กระบวนการผสมเป็นขั้นตอนสำคัญซึ่งจะมีผลต่อความสม่ำเสมอของตัวยาในสูตรตำรับนั้น ๆ โดยเฉพาะเมื่อสูตรตำรับประกอบด้วยตัวยาสำคัญในปริมาณน้อย ถ้าผสมเข้ากันไม่ดีพอจะทำให้มีปริมาณของตัวยาในเม็ดหรือ แคปซูลหนึ่ง ๆ สูงกว่าความแรงที่กำหนด ที่จริงแล้วขั้นตอนการผสมไม่เพียงแต่จะให้แน่ใจว่าแต่ละเม็ดหรือแต่ละแคปซูลมีตัวยา สำคัญเท่า ๆ กัน แต่ยังมีความสำคัญต่อการกระจายตัวที่สม่ำเสมอของสารช่วยอื่นในสูตรตำรับอีกด้วย เช่น สารช่วยไหล สารช่วย ลื่น สารแต่งสีหรือสารช่วยแตกกระจายตัว การกระจายตัวของสารช่วยเหล่านั้นมีผลต่อคุณสมบัติหลายประการของสูตรตำรับ รวม ทั้งจะกระทบต่อกระบวนการผลิตที่ต้องดำเนินการต่อไปจากขั้นตอนการผสมและมีผลต่อคุณสมบัติของผลิตภัณฑ์ที่ได้ เช่น ควาาม แข็งของเม็ดยา, การปลดปล่อยตัวยา, ความสม่ำเสมอของสี ดังนั้นจึงต้องศึกษาความเหมาะสมของกระบวนการผสมตั้งแต่ในขั้นตอน การพัฒนาสูตรตำรับ และจะต้องทดสอบให้มั่นใจได้ว่าผลตามที่ต้องการ
ก. เครื่องผสมและลักษณะการใช้งาน
     ชนิดของเครื่องผสมและลักษณะการใช้งานทั่วไป สรุปได้ตามตารางข้างล่างนี้

ชนิดของเครื่องผสม คำแนะนำสำหรับการนำไปใช้งาน
ชนิด รูปแบบ
Tumbling Mixer Barrel
Cube
V-shaped
Double Cone
ใช้สำหรับสารที่ลื่นไหลได้ดี
Tumbling Mixer with Agitator V-shaped
Double Cone with Agitator
Mixing Blade
ใช้สำหรับสารลื่นไหลได้ดีหรือมีคุณสมบัติเกาะตัว (cohesiveness)
เพียงเล็กน้อย (การผสมสารที่ลื่นไหลได้ดีควรจะกระทำด้วยความระมัดระวัง
เพราะแรงเหวี่ยงของใบมีด จะทำให้เกิดผงละเอียดมากขึ้น)
Stationary Shell with Agitator Ribbon
Sigma Blades
Planetary
Conical Screw
High Speed Granulator
: Lodige mixer
: Diosna mixer
สารประกอบที่มีคุณสมบัติจับเกาะตัว


ข. ตัวแปรในกระบวนการผสม
     ระดับความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญในส่วนผสม ( degree of homogeneity ) และอัตราความเร็วของการผสม ( rate of mixing )
     จะขึ้นอยู่กับตัวแปรหลายตัวซึ่งสัมพันธ์กับคุณสมบัติเฉพาะตัวของสาร เครื่องมือในการผสม และสภาวะในขณะทำการผสมนั้นองค์
     ประกอบต่าง ๆ ที่เป็นตัวแปรระหว่างการพัฒนากระบวนการผสมซึ่งต้องพิจารณาจะเป็นดังนี้
ลักษณะของสารที่ผสม :
   - ช่วงขนาดและการกระจายขนาดของอนุภาค
   - bulk density และ particle density
   - angle of repose และความสามารถในการลื่นไหล
   - การจับตัวเป็นก้อนของสาร ( agglomerates ) มีมากน้อยเพียงใด
   - ความกร่อนของอนุภาคหรือแกรนูล
   - ความชื้น
   - แนวโน้มของการเกิดประจุไฟฟ้าสถิตย์ที่ผิวของสาร


ลักษณะของเครื่องผสม :
   - รูปร่างและขนาดของเครื่องผสม
   - ลักษณะของใบมีด ( agitator )
   - ปริมาณที่บรรจุในเครื่องผสม
   - วัสดุที่ใช้ประกอบเป็นเครื่องผสม


สภาวะขณะทำการผสม :
   - ปริมาณของส่วนผสมแต่ละส่วน
   - ปริมาณที่บรรจุในเครื่องเมื่อเทียบกับปริมาตรทั้งหมดของเครื่องผสม
   - ลักษณะการเคลื่อนไหวของเครื่องผสม เช่น ถังผสมหมุนรอบตัว หรือถังผสมหมุนพร้อมกับมีใบมีดกวนภายในด้วย หรือถังผสม
      ไม่หมุนแต่มีใบมีดภายใน
   - ความเร็วของการหมุนหรือความเร็วของใบมีด
   - วิธีการ, ลำดับการเติมส่วนผสม
   - เวลาของการผสม

ค. การประเมินกระบวนการผสม
     ในสูตรตำรับของผลิตภัณฑ์หนึ่ง ๆ ควรได้มีการประเมินกระบวนการผสมและหาเวลาผสมซึ่งเหมาะสมที่สุด การตรวจวัดระดับความ
     สามารถในการผสม ( degree of mixing ) เพื่อตรวจวิเคราะห์โดยทั่วไปจะทำด้วยวิธีการที่เรียกว่า การชักตัวอย่างจากจุดตำแหน่ง
     ต่าง ๆ กัน ( spot sampling assay ) จะมีการนำตัวอย่างจำนวนหนึ่งของส่วนผสมที่เวลาต่าง ๆ กัน จากบริเวณต่าง ๆ ของเครื่องผสม
     แล้ววิเคราะห์หาปริมาณตัวยาสำคัญในตัวอย่างนั้น ๆ สิ่งที่ใช้วัดเพื่อตัดสินว่าการผสมนั้นได้สม่ำเสมอ ( homogeneity ) ดีหรือไม่ก็คือ
     ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน ( standard deviative, SD ) หรือ relative standard deviation ( RSD คำนวนหาโดยเอาค่า SD หารด้วยค่า
     เฉลี่ย (x) โดยปกติมักจะแสดงในรูปเปอร์เซ็นต์ ) ถ้าค่า SD หรือ RSD สูงแสดงว่าความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญในส่วนผสมนั้นไม่
     ดีเมื่อนำค่านี้มาเขียนกราฟกับเวลาที่ใช้ผสมก็จะสามารถตัดสินได้ว่าเวลาผสมที่เหมาะสมเป็นเท่าใด นอกจากนี้กราฟการผสมจะให้
     ข้อมูลว่าเกิดการแยกตัวของส่วนผสม ( demixing หรือ segregation ) ระหว่างการผสมหรือไม่อีกด้วย


      การประเมินกระบวนการผสมอาจกระทำได้ตามแนวทางต่อไปนี้
         - จำนวนของตัวอย่างที่นำมาจากส่วนผสมในเวลาต่าง ๆ ไม่ควรน้อยกว่า 20 ตัวอย่าง ถ้าจำนวนตัวอย่างมากขึ้นจะมีความเชื่อมั่น
            มากขึ้นในการคำนวนหาค่าเฉลี่ย (x) และค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD) อย่างไรก็ตามเวลาและค่าใช้จ่ายในการวิเคราะห์หาปริมาณ
            ตัวยาสำคัญในตัวอย่างจะเป็นประเด็นสำคัญในการพิจารณาจำนวนตัวอย่าง
         - ตำแหน่งบริเวณที่นำตัวอย่างมาวิเคราะห์ควรจะเป็นลักษณะสุ่ม ( random ) หรือกระจายไปอย่างมีระเบียบทั่วทั้งส่วนผสมนั้น ๆ
            แต่โดยทั่วไปจะใช้การสุ่มตัวอย่างแบบมีระเบียบ (orderly sampling) โดยการนำตัวอย่างส่วนผสมที่บริเวณต่าง ๆ ในระยะห่างกัน
            ที่เหมาะสมและที่ระดับความลึกต่าง ๆ กัน
         - ขนาดของตัวอย่าง (sample size) มักจะให้มีขนาดเท่ากับน้ำหนักยาเม็ดหรือแคปซูลที่จะผลิต
         - วิธีการและลักษณะของการซักตัวอย่างไม่ควรรบกวนต่อส่วนผสมมากนักถ้าเป็นไปได้ควรใช้ sampling plobe ซึ่งออกแบบมา
            เป็นพิเศษ

ง. ข้อปฏิบัติการบางประการเกี่ยวกับกระบวนการผสม
     เพื่อเป็นแนวทางในการพัฒนาหรือการประเมินประสิทธิผล (validation) ของกระบวนการผสม ข้อปฏิบัติต่าง ๆ ดังต่อไปนี้อาจจะนำมา
     พิจารณาเพื่อเป็นแนวทางให้ได้การผสมที่ดีที่สุด
         - ควรจะแน่ใจว่าสารทุกส่วนที่นำมาผสมนั้นไม่จับตัวเป็นก้อน
         - ในเครื่องผสมชนิดหนึ่งปริมาณที่บรรจุในเครื่องผสมจะต้องพิจารณาควรเป็นเท่าใดจึงจะเหมาะสมที่สุด ปริมาณมากกว่าหรือน้อย
            กว่าปริมาณบรรจุที่เหมาะสมนี้ จะทำให้ความสามารถในการผสมลดลง อย่างไรก็ตามปริมาณที่เหมาะสมขึ้นอยู่กับชนิดของผงยาที่
            จะนำไปผสมด้วย
         - การผสมตัวยาที่มีฤทธิ์แรง ซึ่งจะมีปริมาณน้อยมากในส่วนผสมนั้นจะต้องย่อยขนาดอนุภาคของตัวยาสำคัญให้เล็กมาก ๆ เพื่อจะให้
            ได้ส่วนผสมที่มีระดับความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญที่ดีที่สุด
         - ในบางครั้งการผสมที่ยาวนานออกไปจะทำให้การแยกชั้น (segregation) ของส่วนผสม โดยเฉพาะถ้าขนาดอนุภาคและ/หรือความ
            หนาแน่นของส่วนผสมมีความแตกต่างกันมาก อย่างไรก็ตามในกรณีของสูตรตำรับผลิตโดยวิธีตอกโดยตรง ประกอบด้วยตัวยาสำ
            คัญในปริมาณน้อยมาก (microdose product) ตัวยาสำคัญมักจะเป็น micronized grade และแม้ว่าจะผสมกับสารช่วยสำหรับชนิด
            ตอกโดยตรง (direct compression vehicles) ซึ่งมีขนาดอนุภาคใหญ่กว่าก็สามารถผสมให้มีความสม่ำเสมอของตัวยาที่ดียอมรับได้
            เนื่องจากอนุภาคขนาดเล็กของผงยาจะเกาะติดบนอนุภาคขนาดใหญ่ของสารช่วยจึงลดการแยกชั้นได้
         - การใช้ตัวยาหรือสารช่วยที่มีขนาดเล็กมากจะทำให้เกิดปัญหาในการผสม เนื่องจากมักจะจับตัวเกาะกันเป็นกลุ่มก้อน
            (agglomerate) เพื่อให้แน่ใจว่ากลุ่มก้อนของสารเหล่านั้นจะแตกออกเป็นอนุภาคเล็กลง จึงแนะนำให้ใช้เครื่องผสมที่ใบมีดหมุน
            ด้วยความเร็วสูงในการผสมสารที่มีคุณสมบัติจับกันเป็นก้อน (cohesive powders)
         - ตรวจสอบปฏิกิริยาต่อกัน (interaction) ที่อาจเกิดขึ้นในลักษณะ process-drug-excipient interactions ซึ่งจะมีผลต่อความแข็งของ
            เม็ดยา, การแตกตัว, การปลดปล่อยตัวยาของผลิตภัณฑ์ ตัวอย่างเช่น การผสมแมกเนเซียสสเตียเรท อาจจะมีผลต่อคุณสมบัติ
            ทางกายภาพของผลิตภัณฑ์ เช่น
            1. จะเกิดเป็นฟิล์มที่เปียกน้ำได้ยาก ห่อหุ้มอนุภาคของสารหรือแกรนูล ดังนั้นเวลาในการแตกกระจายตัวและการปลดปล่อยตัว
                ยาจะยาวนานขึ้นเมื่อใช้เวลาในการผสมแมกเนเซียมสเตียเรทมากขึ้น
            2. ฟิล์มของแมกเนเซียมสเตียเรท จะเป็นอุปสรรคต่อการยึดเกาะระหว่างแกรนูลขณะตอกอัด ฉนั้นความแข็งแรงของเม็ดยาจะ
                ลดลง ผลอันนี้จะขึ้นกับเวลาในการผสม ชนิด ขนาด และความเร็วใบมีดของเครื่องผสม
            3. พบว่าแมกเนเซียมสเตียเรทอาจเกิดปฏิกิริยากับสารช่วยอื่น ๆ ในตำรับได้การเกิดปฏิกิริยาต่อกันนี้จะให้ผลในการลดอัตรา
                การปลดปล่อยตัวยา และผลนี้จะเพิ่มขึ้นเมื่อเวลาในการผสมนานขึ้น
            - ถ้าการย่อยขนาดสารให้เล็กลงจะไม่ก่อปัญหาอื่นต่อกระบวนการผลิต เครื่องมือที่ใช้ในการลดขนาด เช่น hammer หรือ
                ball mill ควรจะนำมาใช้สำหรับการผสมเบื้องต้นของสารที่มีคุณสมบัติจับเกาะกัน (cohesiveness) ก่อนที่จะผสมขั้นสุดท้ายใน
                เครื่องผสม การใช้เครื่องมือย่อยขนาดจะช่วยให้ผงสารที่เกาะกันแตกออกจากกัน เนื่องจากแรงตีของใบมีด (shearing force)
            - เพื่อเพิ่มการกระจายตัวและหลีกเลี่ยงการสูญเสียของผงยาประเภทออกฤทธิ์แรงที่มีปริมาณน้อยมากในสูตรตำรับ ในการจับเกาะ
                กับผนังของเครื่องผสม ควรใช้วิธีเติมผงยาลงในเครื่องผสมโดยเทลงบนสารช่วยอื่นบางส่วนที่บรรจุไว้แล้วในกับผสม หลังจากนี้
                เติมสารช่วยอีกจำนวนหนึ่งทับลงไป
            - ประจุไฟฟ้าสถิตย์ที่เกิดขึ้นบนผิวของอนุภาคของสารที่นำมาผสม โดยการเสียดสีระหว่างกระบวนการผสมทำให้ผงยามีแนวโน้ม
                ในการจับเกาะกันเป็นกลุ่มก้อนประจุไฟฟ้าสถิตย์ที่เกิดขึ้นสามารถกำจัดให้หมดไปหรือลดลงโดยการเติมสารลดแรงตึงผิว หรือ
                สารจำพวกซิลิคอนไดออกไซด์ในปริมาณต่ำ ๆ ได้
            - ในการผสมสูตรตำรับยาเม็ดที่ตอกโดยตรงประกอบด้วยตัวยาสำคัญที่มีปริมาณยาต่ำ เวลาในการผสมที่ทำให้สารผสมกระจายตัว
                ได้สม่ำเสมอจะสั้นลงเมื่อเพิ่มขนาดการผลิตขึ้น เนื่องจากการเพิ่มแรงตี (shearing force) ในขณะผสม
            - สำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่มีขนาดปริมาณการใช้ต่ำ และถ้าผลิตโดยวิธี wet granulation เพื่อช่วยให้กระจายของตัวยาสม่ำเสมออาจจะ
                ทำได้โดยละลายตัวยาใน granulating solution วิธีการนี้สามารถนำไปใช้ผสมสารแต่งสีชนิดละลายน้ำได้เพื่อให้สีสม่ำเสมอ
            - ตัวยาสำคัญที่สีคุณสมบัติเกาะติดกัน (cohesiveness) แน่นมาก และมีปริมาณน้อยในสูตรตำรับ ขอแนะนำให้ทำการผสมตัวยา
                สำคัญกับสารช่วยอื่น ๆ จำนวนหนึ่ง (drug diluent premixe) ก่อนแล้วนำไปผ่านแร่ง ดังขั้นตอนดังนี้
                1. ผสมตัวยาสำคัญกับสารช่วยในสูตรตำรับในปริมาณเท่า ๆ กัน และนำไปผ่านแร่งขนาดที่เหมาะสม
                2. นำสารช่วยอีกจำนวนผ่านแร่งอีกครั้ง เพื่อชะล้างตัวยาสำคัญที่อาจจะจับเกาะติดกับตะแกรง
                3. นำส่วนผสมจากข้อ 2 บรรลุลงถังผสมซึ่งมีสารช่วยอื่นอยู่แล้วในปริมาณครึ่งหนึ่ง
                4. เติมสารช่วยที่เหลือ และผสมจนได้สารผสมที่เข้ากันดี


            วิธีการนี้จะสามารถนำไปใช้ได้กับการผสมสารแต่งสีที่ไม่ละลายน้ำ (lake) ที่มีปริมาณน้อยเพื่อทำให้ได้การกระจายตัวของสีสม่ำเสมอ
            ขนาดของแร่งที่เหมาะสมสำหรับเทคนิคนี้ขึ้นอยู่กับขนาดของตัวยาสำคัญในแต่ละเม็ดหรือแคปซูล ดังแสดงในตารางข้างล่างนี้

ตาราง 7
ขนาดของแร่งสำหรับใช้ในเทคนิค drug-diluent premixes
ขนาดปรับตัวยาสำคัญ

(มก.)
ขนาดแร่ง

(มม.)
50 1.12
10 1.24
5 0.98
1 0.57
0.2 0.34
0.1 0.27
0.05 0.21
0.01 0.12

จ. การแยกของส่วนผสม (segregation)
     การแยกของส่วนผสม (segregation หรือ demixing) อาจจะเกิดขึ้นระหว่างการผสมที่ยาวนานออกไป หรือบางครั้งแม้ว่าการผสมที่เข้า
     กันดีแล้วในเครื่องผสมก็ไม่สามารถจะแน่ใจได้ว่าคุณสมบัติของสารนั้นจะยังคงไม่เปลี่ยนแปลงระหว่างการเคลื่อนย้าย และการเก็บ
     รักษา คุณสมบัติของผงยาที่จะทำให้เกิดการแยกชั้นได้ง่ายมีผลจากความแตกต่างในด้านขนาด ความหนาแน่น รูปร่าง ความขรุขระ
     ของอนุภาคสาเหตุของการแยกของส่วนผสมที่กล่าวมานั้น ความแตกต่างของขนาดอนุภาคของสารที่นำมาผสมเป็นสาเหตุสำคัญที่สุด
     การแยกชั้นจะเป็นปัญหากับสารที่มีการลื่นไหลได้ดีมากกว่าสารที่มีคุณสมบัติเกาะติดกัน (cohesiveness) ผงยาที่ผสมแล้วจะเกิดการ
     แยกชั้นในระหว่าง
       - ขั้นตอนต่าง ๆ ในกระบวนการผลิต เช่น ระหว่างขั้นตอนการผสมแห้งซึ่งต้องมีการเติมส่วนประกอบหลายครั้งระหว่างการทำแกร
          นูล การผสมแห้งของแกรนูลกับสารช่วยอื่น ๆ ในขั้นสุดท้ายก่อนตอก
       - ระหว่างการเก็บรักษาผงยาที่ผสมแล้ว เพื่อรอผลิตขั้นต่อไป เช่น อนุภาคขนาดเล็กเคลื่อนลงสู่ด้านล่างของภาชนะบรรจุ
       - การเติมผงยาที่ผสมแล้วลงใน hopper หรือ bins
       - การไหลจาก hopper หรือ bin ระหว่างตอกเม็ดหรือระหว่างแคปซูลเป็นที่สังเกตได้ว่าขั้นตอนการแยกของส่วนผสมเกิดง่ายขึ้นโดย
          การเคลื่อนไหวขององค์ประกอบในส่วนผสม ดังนั้นควรพยายามหลีกเลี่ยงการกวน การปั่นหรือการสั่นสะเทือนอย่างแรงที่จะกระทำ
          ต่อผงยาที่ผสมแล้ว

5.3 การทำแกรนูล ( Granulations )
ก. การทำแกรนูลแบบเปียก
     การทำแกรนูลแบบเปียก ประกอบด้วยกระบวนการหลายขั้นตอนได้แก่ การผสมแห้ง (dry blending) การนวดผสมเปียก (wet
     massing) แร่งเปียก (wet sieving) อบแห้ง (drying) ย่อยแกรนูลแห้ง (dry milling) ดังนั้นในการเตรียมแกรนูลด้วยวิธีนี้จึงค่อน
     ข้างซับซ้อนหลายขั้นตอนและมีตัวแปรในกระบวนการผลิตมากมายซึ่งต้องระมัดระวังควบคุมอย่างใกล้ชิด เพื่อไม่ให้ผลิตภัณฑ์ที่ได้
     แปรผันไปจากมาตราฐานที่กำหนด ตัวแปรเหล่านั้นอาจแบ่งได้กว้าง ๆ เป็น 3 ประเภท


          1. ความผันแปรจากเครื่องมือ (apparatus variables)
          2. ความผันแปรจากกระบวนการผลิต (process variables)
          3. ความผันแปรจากองค์ประกอบของผลิตภัณฑ์ (product variables)


ความผันแปรจากเครื่องมือและกระบวนการผลิตจะเกี่ยวข้องกับลักษณะรูปแบบของเครื่องจักรและขั้นตอนการทำแกรนูลตามลำดับ และ สำหรับความผันแปรเนื่องจากส่วนที่เป็นผลิตภัณฑ์เองจะเกี่ยวข้องกับวัตถุดิบเริ่มต้นที่นำมาเตรียมแกรนูล ตัวแปรที่อาจจะมีผลต่อคุณสม บัติของแกรนูลมีดังนี้ คือ

ตัวแปรอันเกิดจากเครื่องมือที่ใช้ในการผลิต
     - รูปแบบของเครื่องผสม/เครื่องทำแกรนูล (mixer granulator equipment design)
          : ชนิดที่มีแรงบดผสมสูง (high shear) หรือต่ำ (low shear)
          : ขนาดและรูปร่างของใบมีดปั่นภายในเครื่องผสม (agitator)
          : ถังผสมชนิดแนวตั้งหรือแนวนอน
     - ชนิดของเครื่องมือในการแร่งเปียกและแร่งแห้ง
     - ขนาดความจุของเครื่องผสม/เครื่องทำแกรนูล
     - ชนิดของเครื่องมือที่ใช้อบแห้งตลอดจนถึงการควบคุมการทำงานของเครื่อง

ตัวแปรเนื่องจากกระบวนการผลิต
     - เวลาที่ใช้ในการบดผสมเปียก
     - วิธีเติมสารยึดเกาะ (binder solution)
     - อัตราเร็วในการยึดเกาะลงในสูตรตำรับ
     - วิธีการที่ใส่สารยึดเกาะลงในสูตรตำรับ
     - ปริมาณของการทำแกรนูลแต่ละครั้ง (loading size)

ตัวแปรอันเกิดจากผลิตภัณฑ์
     - ลักษณะคุณสมบัติของสารซึ่งเป็นส่วนประกอบในสูตรตำรับ
     - ความสามารถในการละลายและความสามารถในการเปียก (wettability) ของสารนั้น
     - ชนิดของสารยึดเกาะและตัวทำละลายที่ใช้
     - ความเข้มข้นของสารละลายยึดเกาะ
     - ความหนืดของสารละลายยึดเกาะ

การเลือกเครื่องผสม/เครื่องทำแกรนูล
อุปกรณ์ในการเตรียมแกรนูลแบบเปียกที่นิยมใช้กันมาเป็นระยะเวลานานได้แก่ sigma ribbon หรือ planetary mixer ต่อมาได้ถูกแทนที่ ด้วยเครื่องมือและเทคนิคที่ทันสมัยกว่า เครื่องผสมชนิดใหม่นี้ได้ถูกจัดให้เป็นเครื่องผสม/เครื่องทำแกรนูลความเร็วสูง (high speed mixer/granulator) จะประกอบด้วยขั้นตอนการผสมแห้งและการเตรียม wet mass ที่มีประสิทธิภาพและประหยัดเวลา ตัวอย่างของเครื่องมือ นี้ได้แก่ Lodige (horizontal bowl) , Diosna (vertical bowl) หรือ Garl (chngeble bowl) ปัจจุบันเครื่องจักรประเภท Diosna ได้รับความสน ใจของผู้ประกอบการภายในประเทศมาก เนื่องจากเครื่องจักรแบบนี้สามารถผลิตได้ภายในประเทศและมีราคาถูกกว่าที่สั่งซื้อมาจากต่าง ประเทศการใช้เครื่องผสม/ทำแกรนูลชนิดความเร็วสูง มีข้อดีกว่าแบบดั้งเดิมที่เคยใช้กันมาก็คือ ผสมสารได้สม่ำเสมอภายในเวลาอันสั้น กว่า ผลิตแกรนูลเปียกตามที่ต้องการได้รวดเร็ว ความชื้นของแกรนูลต่ำกว่าทำให้แห้งเร็ว มีการกะจายตัวของสารยึดเกาะสม่ำเสมอ ถัง ผสมเป็นสองชั้น มีระบบถ่ายเทออกจากเครื่องได้ง่าย ถูกต้องตามหลักเกณฑ์การปฏิบัติที่ดีในการผลิต การกระจายขนาดอนุภาคของแกร นูลที่สม่ำเสมอ แกรนูลมีลักษณะค่อนข้างกลมซึ่งทำให้สามารถไหลได้ดี อย่างไรก็ตามมีข้อด้อยก็คือ มีราคาสูง เสียงดัง อุณหภูมิสามารถขึ้น สูงเกิน 40 C

ข. เครื่องอบแห้ง
     อุปกรณ์ที่นิยมใช้ในการอบแกรนูลให้แห้งคือ ชนิดถาด (tray) และชนิดฟลูอิคไดซ์เบด (fluidized bed) ตัวแปรที่สำคัญซึ่งต้องพิจารณา
     ในการอบแห้งก็คือ
      ตู้อบชนิดถาด
          - น้ำหนักแกรนูลที่บรรจุในแต่ละถาด
          - ความหนาของแกรนูลที่บรรจุในแต่ละถาด
          - ความเร็วลมภายในตู้อบ
          - อุณหภูมิของอากาศ
          - ระยะเวลาในการอบ
          - ระดับความชื้นที่เหมาะสมของแกรนูล
      ตู้อบชนิดฟลูอิดไดซ์เบด
          - ปริมาณแกรนูลที่เหมาะสมในการอบแต่ละครั้ง
          - อัตราความเร็วในการไหลของอากาศ
          - อุณหภูมิของลมเข้า
          - ความชื้นของลมเข้า
          - ระดับความชื้นที่เหมาะสมของแกรนูล
     แกรนูลที่อบด้วยตู้อบแบบถาดจะมีความแข็งและความหนาแน่นสูงกว่าการใช้ตู้อบแบบฟลูอิดไดซ์เบด และแกรนูลที่ได้จะมีรูป
     ร่างไม่ค่อยสม่ำเสมอมีลักษณะเป็นเหลี่ยมมุม ในขณะที่แกรนูลที่อบด้วยตู้อบแบบฟลูอิดไดซ์เบดจะได้แกรนูลที่มีรูปร่างค่อนข้างกลม
     มีรูพรุนและความหนาแน่นต่ำกว่า แต่ข้อได้เปรียบที่เห็นได้ชัดของการอบด้วยตู้แบบฟลูอิดไดซ์เบดคือ ลดระยะเวลาที่ใช้ในการอบ
     แห้ง

ค. ขนาดของตะแกรงในการย่อยขนาดแกรนูล
     ขนาดแร่งที่จะเลือกใช้เพื่อย่อยขนาดของแกรนูลจะขึ้นอยู่กับขนาดของสากและน้ำหนักของเม็ดยาซึ่งแสดงในตารางข้างล่าง อย่างไร
     ก็ตามข้อมูลที่ได้แสดงไว้นี้เป็นเพียงข้อแนะนำเท่านั้น อาจมีการเปลี่ยนแปลงจากนี้ได้เช่น ขนาดสากจะเล็กลงกว่านี้ถ้าแกรนูลที่ตอก
     อัดนั้นมีความหนาแน่นขณะเดียวกันขนาดของแร่งจะเปลี่ยนไปตามความเหมาะสม

ตาราง 8
น้ำหนักเม็ดยา

(มก.)
ขนาดแร่ง (มม.) เส้นผ่าศูนย์กลางของสาก

(มม.)
แร่งเปียก แร่งแห้ง
50 16 20 5 - 6.5
100 16 20 7
150 12 16 8
200 12 16 8.5
300 10 12 10.5
500 10 10 12
1000 8 8 16

ง. การทำแกรนูลแบบแห้ง
     การทำแกรนูลแบบแห้งเป็นเทคนิคที่เหมาะสมกับตัวยาที่สลายตัวได้เร็วเมื่อสัมผัสความชื้น ความร้อน หรือทั้งสองปัจจัยกัน รวมทั้งที่
     มีปริมาณตัวยาสูงเกินกว่าจะผลิตแบบตอกอัดโดยตรง (direct compression) ได้

จ. สูตรตำรับสำหรับการทำแกรนูลแบบแห้ง
     เตรียมแกรนูลได้โดยผสมตัวยาเข้ากับสารยึดเกาะ สารช่วยแตกตัว สารช่วยลื่นไหล หรือสารช่วยอื่นตามต้องการ ชนิดของสารช่วย
     ซึ่งใช้ในการทำแกรนูลแบบแห้งก็เหมือนกับการทำแกรนูลแบบเปียก ได้แก่ microcrystal line cellulose, dextrose, amylose,
     lactose, sucrose, calcium sulfate, decalcium phosphate, และแป้ง โดยใช้เกาะชนิดแห้ง และใช้เกลือ stearate เป็นสารช่วยลื่น
     ไหล แต่เกลือ strearate ที่ใช้อาจมีผลต่อการแตกตัวและลดอัตราการละลายของตัวยาอาจแก้ไขโดยการเติมสารลดแรงตึงผิว เช่น
     sodium lauryl sulfate ที่มีขนาดผงละเอียดเพื่อเพิ่มความสามารถในการเปียกน้ำของแแกรนูล สำหรับอัตราส่วนที่ใช้ คือ 95%
     stearate และ 5% sodium lauryl sulfate

ฉ. กรรมวิธีการทำแกรนูลแบบแห้ง
     การเตรียมแกรนูลแบบแห้งสมารถเตรียมได้ 2 วิธี วิธีที่นิยมคือ slugging โดยการตอกอัดผงยาด้วย heavy duty tablet press แล้วนำ
     เม็ดที่ตอกอัดไปย่อยขนาดด้วย oscillating granulator หรือ hammer mill โดยใช้ขนาดตะแกรงตามต้องการ อละอีกวิธีคือ อัดผงยา
     ด้วย roller compactor เช่น Chilsonator หรือ Hutt compactor ปัจจัยที่ต้องคำนึงถึงในการทำ slugging :
          - เครื่องตอกยาเม็ด : ชนิดที่เหมาะสมคือ ชนิดโรตารี่
          - ขนาดของสากและแบบพิมพ์ตอกอัดที่เหมาะสม คือ สากชนิดกลมหน้าแบนเรียบ และมีเส้นผ่าศูนย์กลางขนาดใหญ่ที่สุดเท่าที่มี
          - ความหนาของ slug
          - อัตราเร็วในการตอกอัด เพื่อเพิ่มความสามารถในการไหลของผงยาลงในแบบพิมพ์ตอกอัด และให้อากาศที่ถูกเก็บเอาไว้เล็ด
             ลอดได้ง่ายขึ้นขณะตอกอัด
          - แรงตอกอัดที่ใช้ในการทำ slug ควรจะน้อยกว่าแรงตอกอัดที่ใช้ขั้นสุดท้าย
          - อาจกระทำ slugging ซ้ำได้ เมื่อยังได้ slug ที่มีคุณสมบัติยังไม่เหมาะสม

ช. คุณสมบัติของแกรนูล
     คุณสมบัติของแกรนูลหลายประการมีความสำคัญ เนื่องจากจะมีผลต่อคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่ได้ โดยคุณสมบัติของแกรนูลที่มีผลต่อ
     ยาเม็ด ได้แก่ ความสามารถในการตอกอัด (compressbility) ความสม่ำเสมอของตัวยา ความพรุน ความแข็ง ความกร่อน แนวโน้ม
     ในการแตกแยกของเม็ดยาหลังตอกอัด (capping tendency) การแตกกระจายตัว (disintegration) และอัตราการละลาย (dissolution)
     ดังนั้นอาจจะสรุปคุณสมบัติต่าง ๆ ของ แกรนูลที่จะใช้เป็นเกณฑ์ในการควบคุมกระบวนการทำแกรนูลที่เหมาะสมที่สุดตามตารางข้างล่างนี้

คุณสมบัติ สาเหตุของการผันแปร ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้น หมายเหตุ
ขนาดของแกรนูลและการกระจายขนาดแกรนูล ส่วนประกอบในสูตรตำรับและปริมาณที่ใช้ ชนิดปริมาณของสารยึดเกาะขนาดอนุภาคของส่วนประกอบในสูตรตำรับ ชนิดของเครื่องมือที่ใช้ทำแกรนูล ลักษณะของกระบวนการผลิต วิธีการทำแกรนูล - น้ำหนักของเม็ดยาและการแปรผัน
- เวลาในการแตกตัว
- ความกร่อนของแกรนูล
- ความสามารถในการไหลของแกรนูล
- ปัจจัยสำคัญที่มีผลต่อขนาดแกรนูลคือขนาดของตะแกรงที่ใช้ในขั้นตอนการแร่งแกรนูลแห้ง (dry screening)
ความแข็งของแกรนูล ชนิดของสารในตำรับ อุณหภูมิที่ใช้อบแห้ง ชนิดและปริมาณของสารยึดเกาะ ขนาดอนุภาคของสาร เครื่องมือที่ใช้ในการทำแกรนูล - ความแข็ง ความกร่อน
- การแตกตัว การละลาย
- ปริมาณของผงละเอียด (fine powder)
- มีช่วงความแข็งที่เหมาะสมของแกรนูลสำหรับแกรนูลขนาดหนึ่งโดยแกรนูลที่มีความแข็งน้อยกว่าช่วงนี้จะมีการแตกหักได้ง่าย ระหว่างการผสมหรือในกระบวนการผลิตขั้นต่อ ๆ ไป และทำให้เกิดผงขนาดเล็กมากขึ้น จะมีผลต่อการไหลของแกรนูล
รูปร่างของแกรนูล เครื่องมือทำแกรนูลวิธีเตรียมแกรนูล - ความสามารถในการไหล การจัดตัว (packing) ความง่ายต่อการตอกอัด bulk density - แกรนูลแข็งและหนาแน่นจะให้อัตราการละลายต่ำกว่าแกรนูลมีรูพรุนและอ่อน แกรนูลที่มีรูปร่างสม่ำเสมอมากกว่าจะมี bulk density ที่สูงกว่า
ความหนาแน่นของแกรนูล ปริมาณสารยึดเกาะ วิธีการเตรียมแกรนูล อุปกรณ์ที่ใช้ส่วนประกอบในตำรับ - ความสามารถในการตอกอัด
- ความพรุนของเม็ดยา
- อัตราการละลาย
- แกรนูลที่ผลิตโดยวิธี slugging จะมีความหนาแน่นสูงกว่าแกรนูลที่ผลิตแบบเปียก (wet granulation)
- การเตรียมแกรนูลด้วยวิธีเปียก ถ้าเพิ่มเวลาในการผสมเปียก (wet mixing time) จะเพิ่มความหนาแน่นของแกรนูล
รูพรุนของแกรนูล (porosity) ระยะเวลาในการผสมเปียกขนาดอนุภาคเริ่มต้น ปริมาณสารยึดเกาะ วิธีเตรียมแกรนูล - ความพรุนของเม็ดยาที่ได้, อัตราการละลาย, ความหนาแน่นของแกรนูล - แกรนูลที่เตรียมด้วยวิธี slugging จะมีความพรุนน้อยกว่าที่เตรียมด้วยวิธีเปียก
Bulk density / tapped density / packed density เช่นเดียวกับความหนาแน่นของแกรนูลและความพรุนของแกรนูล - เช่นเดียวกับความหนาแน่นของแกรนูลและความพรุนของแกรนูล  

5.4 การตอกอัด ( compression )
     แม้ว่าเครื่องตอกอัดยาเม็ด (tabletting machine) จะได้มีการพัฒนามากกว่าเดิมในระยะหลายปีที่ผ่านมา แต่โดยหลักเกณฑ์แล้ว
     ลักษณะกลไกกรตอกอัดแกรนูลให้เป็นเม็ด ด้วย punches และ die ก็ยังคงหลักการเดิม สิ่งที่เปลี่ยนแปลงพัฒนาไปจากเดิมนั้นก็
     คือ มีกำลังผลิตและอัตราความเร็วของการผลิตที่สูงขึ้นและสามารถควบคุมการตอกอัดที่ดีขึ้น เช่น ควบคุมน้ำหนักยาเม็ดโดยระบบ
     อัตโนมัติ อย่างไรก็ตามลักษณะพื้นฐานที่ควรจะได้พิจารณาและระมัดระวังระหว่างการใช้เครื่องตอกยาเม็ด มี 2 ประการคือ ช่วงของ
     แรงตอกอัดที่ใช้โดยไม่ทำความเสียหายต่อเครื่องตอกยาเม็ดและความเร็วของการตอกอัดที่เหมาะสมโดยไม่ทำให้คุณภาพของเม็ด
     ยาไม่เป็นไปตามที่กำหนด ความเร็วของเครื่องตอกยาเม็ด จะต้องให้สัมพันธ์กับการไหลของแกรนูลลงสู่ die และ ช่วงระยะเวลาที่
     เหมาะสมขณะเกิดการตอกอัด (dwell time of compression) ถ้าเม็ดยาขนาดเล็กอาจจะทำการไหลของแกรนูลลงสู่ช่อง die ไม่ค่อยสม่ำ
     เสมอได้


     ในเครื่องตอกยาเม็ดแบบโรตารี่ การตอกอัดยาเม็ดเกิดขึ้นในลักษณะเดียวกัน เมื่อ punch ทั้งบนและล่างเคลื่อนตัวอยู่ระหว่าง
     compression rollers ความเร็วและระยะเวลาขณะที่อัดนั้น จะขึ้นอยู่กับการหมุนของเครื่องตอกและขึ้นอยู่กับขนาดของ compression
     roller ถ้าขนาดใหญ่ขึ้แรงอัดที่กระทำต่อแกรนูลขณะตอกอัดนั้นจะค่อยเพิ่มขึ้นหรือลดลง ปรากฏการณ์ที่เรียกว่า capping ของเม็ดยา
     ในสูตรตำรับหนึ่ง ๆ อาจจะลดลงได้ถ้าลดความเร็วของการตอกอัดให้ช้ากว่าเดิม และใช้เครื่องตอกยาเม็ดที่มี compression roller
     ขนาดใหญ่ เพื่อทำให้เวลาในขณะที่อัดยาเม็ดหนึ่ง ๆ ให้ยาวนานขึ้น และอากาศในช่อง die เล็ดลอดออกมาได้ง่ายขึ้น


     ในการประเมินว่าสูตรตำรับยาเม็ดที่พัฒนาขึ้นมานั้นสามารถตอกอัดได้ดีหรือไม่ อาจประเมินดูได้จากการเกิดปรากฏการณ์ที่เรียก
     ว่า sticking หรือ capping หรือ picking หรือความแข็งของเม็ดยาที่ได้และการแปรผันของน้ำหนักเม็ด องค์ประกอบของเครื่องตอก
     เม็ดยาแบบโรตารี่ ซึ่งอาจเป็นสาเหตุให้เกิดการแปรผันของน้ำหนักเม็ดคือ ความเร็วของเครื่องมี punch ยาวไม่เท่ากัน ปรากฏการณ์
     ที่เรียกว่า punch flight หรือ แรงเหวี่ยงของ die table ทำให้เกิดการเคลื่อนตัวของแกรนูลในช่อง die ในระหว่างการพัฒนาสูตรตำรับ
     หรือนำสูตรตำรับมาปรับปรุงใหม่โดยมากจะใช้เครื่องตอกยาเม็ดชนิดสากเดี่ยว แต่อย่างไรก็ตามเมื่อนำสูตรนี้ไปตอกอัดบนเครื่อง
     ตอกยาเม็ดชนิดโรตารี่อาจจะต้องปรับสูตรตำรับบ้าง คุณสมบัติของแกรนูลที่มีผลกระทบต่อการตอกอัดยาเม็ดก็คือ อัตราการไหล
     ความชื้น ความแข็ง ขนาดและการกระจายขนาด, รูปร่าง ความหนาแน่น และความพรุน (porosity) ในขั้นตอนของการวิจัยและ
     พัฒนาจะใช้เครื่องตอกยาเม็ดที่สามารถทราบค่าแรงตอกอัดโดยการใช้ strain gauges หรือ load cell เพื่อจะตรวจสอบว่ามีองค์ประ
     กอบอะไรบ้างมีผลต่กระบวนการตอกอัด ซึ่งข้อมูลที่ได้นี้จะเป็นประโยชน์ต่อการวิเคราะห์ผลของความความสัมพันธ์ระหว่างส่วนประ
     กอบในสูตรตำรับและผลของแรงตอกอัดต่อคุณภาพของยาเม็ดที่ผลิต เช่น ความแน่น/ความพรุนของยาเม็ด ความแข็ง การแตก
     ตัวก่อนการละลาย โดยทั่วไปแล้วแรงตอกอัดสูงขึ้น เวลาการแตกตัวจะนานขึ้น แต่ความสัมพันธ์ระหว่างแรงตอกอัดกับอัตราการละ
     ลายของยาเม็ด คาดคะเนได้ยากขึ้นอยู่กับช่วงแรงตอกอัดที่ใช้ และคุณสมบัติของส่วนประกอบในสูตรตำรับ การละลายของตัวยาสำ
     คัญอาจจะช้าหรือเร็วขึ้นก็ได้เมื่อแรงตอกอัดเพิ่มขึ้น ในบางสูตรตำรับเมื่อเขียนกราฟความสัมพันธ์ระหว่างอัตราการละลายกับแรง
     ตอกอัด อาจได้อยู่ในรูปที่มีอัตราการละลายสูงสุดและต่ำสุดที่แรงตอกอัดหนึ่ง ฉนั้นจึงต้องพิจารณาขนาดแรงตอกอัดที่จะทำให้เม็ดยา
     มีคุณสมบัติทางกายภาพที่เหมาะสม เนื่องจากการเพิ่มแรงตอกอัดอาจจะมีทั้งผลดีต่อคุณสมบัติอย่างหนึ่ง แต่อาจมีผลเสียต่อคุณสมบัติ
     อีกอย่างหนึ่งของยาเม็ด


     ในเครื่องบรรจุแคปซูลบางจำพวกอาจจะต้องอัดผงยาขณะที่ทำการบรรจุมีการใช้แรงอัดบ้างเล็กน้อยเพื่อทำให้ผงยาจับตัวกันหลวม ๆ
     เพื่อที่บรรจุลงในแคปซูลได้ง่ายขึ้นแม้ว่าจะใช้แรงอัดต่ำ ๆ แต่ต้องระวังว่าจะมีผลต่อการละลายของตัวยาสำคัญได้เหมือนกัน

5.5 การเคลือบฟิล์ม ก. คำนำ
     ยาเม็ดเคลือบฟิล์มเป็นที่ยอมรับกันมากขึ้นในอุตสาหกรรมการผลิตยา การพัฒนาสารโพลิเมอร์ใหม่ ๆ ช่วยเสริมให้การใช้กระบวน
     การเคลือบประเภทนี้เพิ่มมากขึ้น กรรมวิธีการเคลือบและส่วนประกอบของน้ำยาเคลือบที่ใช้ จะเป็นปัจจัยสำคัญและจำเป็นที่จะต้องมี
     การพัฒนาเพื่อให้การเคลือบได้ผลดีตามที่ต้องการ

ข. การเลือกใช้เครื่องมือสำหรับใช้ในการเคลือบ ( Coating Equipment Selection )
     โดยทั่วไปอาจจะแบ่งเครื่องเคลือบได้เป็น 2 แบบ คือ แบบกะทะเคลือบ และชนิดฟลูอิดไดซ์เบด ( fluidized bed ) ที่นิยมใช้กันทั่วไป
     จะดัดแปลงจากระบบกะทะเคลือบซึ่งใช้ในการผลิตยาเม็ดเคลือบน้ำตาล โดยติดตั้งระบบพ่นฝอย ( spray system ) น้ำยาเคลือบเข้า
     ไปด้วย การปรับปรุงที่สำคัญก็คือการพัฒนากะทะเคลือบที่กลิ้งในระดับแนวราบมีรูระบายอากาศรอบ ๆ กะทะ มีแผ่นกวน ( baffle )
     ติดตั้งภายในกะทะ การปรับปรุงนี้ทำให้การไหลเวียนของเม็ดยาภายในกะทะดีขึ้นและการระเหยของตัวทำละลายที่ใช้ในการเตรียม
     น้ำยาเคลือบเป็นไปได้อย่างมีประสิทธิภาพตัวอย่างของกะทะเคลือบที่ปรับปรุงนี้มีชื่อทางการค้าว่า Accela - Cota, Hi - coater หรือ
     Driacoater ซึ่งจะแตกต่างในลักษณะการออกแบบ โดยเฉพาะการหมุนเวียนของอากาศภายในกะทะเคลือบ ขณะนี้แบบ Accela - Cota
     สามารถผลิตได้ภายในประเทศ ซึ่งมีราคาถูกกว่าและใช้ในการเคลือบได้อย่างมีประสิทธิภาพระบบการส่งน้ำยาเคลือบจะประกอบด้วย
     ปั๊มและระบบพ่นฝอย ระบบหัวพ่นฝอยที่มักใช้กันก็คือประเภทใช้ความดันสูง และใช้ความดันของอากาศ ความละเอียดของละอองพ่น
     ฝอย และอัตราความเร็วของการพ่นในประเภทใช้ความดัน จะควบคุมด้วยรูเปิดของหัวพ่นฝอย ความหนืดของน้ำยาเคลือบ ความละ
     เอียดของละอองพ่นฝอยในระบบใช้ความดันอากาศ จะควบคุมโดยความดันที่ใช้ในการส่งน้ำยาคลือบ ลักษณะของรูหัวพ่นฝอย ความ
     หนืดของน้ำยาเคลือบ ความดันอากาศและรูปร่างของรูเปิดของทางเดินอากาศ ระบบใช้ความดันสูงมักจะใช้เมื่อต้องการอัตราการพ่น
     น้ำยาเคลือบในปริมาณมาก ๆ มีข้อควรระวังในระบบใช้ความดันอากาศก็คือ ถ้าสารละลายที่ใช้ในการเคลือบมีอัตราการระเหยสูงจะทำ
     ให้ละอองพ่นฝอยแห้งไปก่อนที่จะจับเกาะบนเม็ดยา ถ้าเป็นกะทะเคลือบขนาดใหญ่จะใช้หัวพ่นฝอยมากกว่าหนึ่งหัวเพื่อให้การพ่นน้ำ
     ยาเคลือบสามารถครอบคลุมได้เป็นบริเวณกว้าง ถ้ากะทะเคลือบใหญ่มากอาจจะใช้ระบบพ่นฝอยแบบใช้ความดันแทนระบบพ่นฝอยซึ่ง
     ใช้แรงดันอากาศขนาดละอองพ่นฝอยจะเล็กกว่า เมื่อใช้พ่นฝอยแบบความดันสูง และสามารถควบคุมอัตราความเร็วการพ่นได้ดีกว่า
     ในการส่งน้ำยาเคลือบจะใช้ปั๊มได้หลายประเภท เช่น peristaltic pump หรือ gear pump หรือ piston pump แบบ peristaltic pump จะ
     ทำความสะอาดได้ง่าย เนื่องจากน้ำยาเคลือบไปสัมผัสกับตัวปั๊มโดยตรงและหัวปั๊มหนึ่งหัวจะใช้กับเฉพาะหัวพ่นฝอยแต่ละอันในเครื่อง
     เคลือบชนิดฟลูอิดไดซ์เบดนั้น การระเหยของตัวทำละลายที่เป็นส่วนประกอบของน้ำยาเคลือบออกไปมีประสิทธิภาพสูงกว่า แต่เม็ดยา
     จะเกิดการถลอกและแตกบิ่นตามขอบได้ง่ายระหว่างการเคลือบเนื่องจากแรงกระแทกที่กระทำต่อเม็ดยาจะสูง ดังนั้นเม็ดยาที่เคลือบ
     ต้องมีความแข็งมาก ถ้าเม็ดยาขนาดใหญ่จะเคลือบได้ลำบากเนื่องจากการแขวนลอยในอากาศจะต้องใช้ความดันอากาศสูงและแรง
     กระแทกจะสูงตามไปด้วย แต่เครื่องเคลือบชนิดฟลูอิดไดซ์เบดจะเคลือบเม็ดยาขนาดเล็กแกรนูล หรือผงยาได้ดี

ค. ตัวแปรในกระบวนการเคลือบ
     ในการเคลือบยาเม็ดด้วยฟิล์มจะมีตัวแปรเกี่ยวข้องมากมาย ซึ่งต้องควบคุมเพื่อให้ได้คุณภาพการเคลือบที่คงที่ อาจจะแยกเป็น
     ประเภทได้ดังนี้

ตัวแปร คำชี้แจงประกอบ
1. เครื่องเคลือบ :
ลักษณะของกะทะเคลือบ/
แผนกั้นช่วยการกลิ้งไหลของ
เม็ดยา , ความเร็วการหมุนของกะทะ , ปริมาณของเม็ดยาในกะทะเคลือบ
- รูปร่างของกะทะเคลือบ, แผ่นกั้นความเร็วหมุน, ปริมาณเม็ดยา จะมีผลต่อลักษณะการไหลคลุกเคล้าเม็ดยาขณะทำการเคลือบ ถ้าการไหลเวียนคลุกเคล้าของเม็ดยาดีเป็นน้ำยาเคลือบกระจายได้สม่ำเสมอทุกเม็ด
- ความเร็วการหมุนของกะทะเคลือบช้าเกินไปอาจทำบริเวณหนึ่งบริเวณใด ได้รับน้ำยาเคลือบมากเกินไปได้ และจะเป็นผลให้เม็ดยาจับเกาะด้วยกันได้แต่ถ้าความเร็วหมุนสูงไปจะทำให้เม็ดยาแห้งไม่ทันก่อนที่จะได้รับน้ำยาเคลือบอีก ทำให้ผิวเม็ดยาเคลือบขรุขระไม่เรียบ
- อย่างไรก็ตามการปรับสภาพกระบวนการเคลือบนั้นจะอยู่กับเครื่องเคลือบ ลักษณะของเม็ดยา และชนิดของน้ำยาเคลือบ
2. ระบบพ่นฝอย :
อัตราความเร็วการพ่นฝอย
ความละเอียดของละอองพ่นฝอย
ระยะห่างระหว่างเม็ดยา และ
หัวพ่นฝอย
จำนวนหัวพ่นฝอย
ชนิดของปั้ม
- ในระบบพ่นฝอยที่ใช้ความดันสูงนั้น อัตราการพ่นฝอย, รูปแบบของละอองพ่นฝอยขนาดของละอองจะมีผลจากความดันที่ใช้และลักษณะรูปร่างของหัวพ่นฝอย
- ในระบบหัวพ่นฝอยที่ใช้ความดันอากาศอัตราการไหลของน้ำยาเคลือบจะมีผลโดยตรงจากความดันน้ำยา ขนาดรูเปิดของหัวพ่นฝอย รูปร่างของหัวพ่นฝอย, ความละเอียดของละอองพ่นฝอยและรูปแบบของละออง มีผลจากความดันอากาศปริมาณอากาศ ขนาดรูเปิดของหัวพ่นฝอยรูปร่างของรูเปิด แรงดันและความหนืดของน้ำยาเคลือบ
- ความกว้างการครอบคลุมของละอองพ่นฝอย สามารถปรับได้โดยการปรับระยะห่างระหว่างหัวพ่นฝอยกับเม็ดยาแต่ก็อย่าให้กว้างจนเกินไปจนไปจับกับผนังกะทะเคลือบ หรือแคบเกินไปจนทำให้เม็ดยาได้รับน้ำยาเคลือบมากจนเกินไป
3. ระบบอากาศ
อุณหภูมิ
ปริมาณ
คุณภาพ
ความสมดุลย์ระหว่าง
การไหลของอากาศ เข้า-ออก
- ปัจจัยเหล่านี้มีความจำเป็นต้องควบคุมเพื่อให้สภาพการแห้งของเม็ดยาดีที่สุดในการเคลือบยาเม็ดแต่ละชนิด
- มีการควบคุมความชื้นของอากาศเข้าเพื่อป้องกันการเปลี่ยนแปรของระดับความชื้นในแต่ละฤดู มาตรการหนึ่งที่จะควบคุมการผันแปรของความชื้นก็คือ ปรับปริมาณ อุณหภูมิของอากาศและอัตราความเร็วการพ่นฝอย
- ความทนทานของสารก่อฟิล์ม และยาเม็ดที่เคลือบต่อความร้อน จะเป็นตัวกำหนดอุณหภูมิสูงสุดที่ใช้ในกระบวนการเคลือบ


     ข้อมูลของกระบวนการการเคลือบที่จะต้องบันทึก และควบคุมระหว่างกระบวนการผลิตก็คืออุณหภูมิ ปริมาณอากาศเข้า ความเร็วการ
     หมุนของกะทะ อัตราการพ่นน้ำยาเคลือบ ความดันที่หัวพ่นฝอย อุณหภูมิของลมออก อุณหภูมิของเม็ดยา ระยะห่างระหว่างหัวพ่นฝอย
     กับเม็ดยา ความเร็วปั๊ม

ง. การพัฒนาสูตรและส่วนประกอบของฟิล์มเคลือบ
     ส่วนประกอบของน้ำยาเคลือบ อาจจะกำหนดขึ้นได้จากประสบการณ์ จากเอกสารหรือข้อแนะนำด้านเทคนิคของผู้จำหน่ายสารเคลือบ
     อย่างไรก็ตามบางครั้งจำเป็นต้องนำมาดัดแปลงหรือปรับตามความเหมาะสมเพื่อให้ได้คุณภาพตามที่ประสงค์ ผลจากการเติมส่วนประ
     กอบจำพวกสารทำให้ฟิล์มยืดหยุ่น (plastecizer) สารทึบ (opaquant) สารแต่งสี ตัวทำละลายที่ใช้ จะต้องพิจารณาเลือกใช้ด้วยความ
     ระมัดระวัง
     ระหว่างการพัฒนาสูตรส่วนประกอบของสารเคลือบ มักจะใช้ปริมาณของสารทึบ (opaquant) และสารแต่งสีที่คงที่เพื่อให้ได้ลักษณะความ
     เข้มข้นสีตามที่ต้องการในการปรับคุณสมบัติของฟิล์มจะกระทำโดยการเปลี่ยนแปลงอัตราส่วนระหว่างปริมาณของสารทำให้เกิดฟิล์มยืด
     หยุ่น (plasticizer) และสารก่อฟิล์ม (film former) หรือการเลือกชนิดของสารทำให้เกิดฟิล์มยืดหยุ่นต่าง ๆ กันการตรวจสอบว่าสูตรส่วน
     ประกอบของน้ำยาเคลือบดีหรือไม่ อาจจะการะทำได้ด้วยวิธีทดลองพ่นฝอยหรือเทหล่อฟิล์ม (casting) การเทหล่อฟิล์มจะทำได้โดยเท
     ราดน้ำยาเคลือบบนแผ่นพลาสติก แก้ว หรือกระดาษอลูมิเนียมหรือพ่นย้ายาเคลือบบนแผ่นพลาสติกให้สม่ำเสมอ ก็พอจะเป็นแนว
     ทางว่าฟิล์มที่ได้ จะใช้ในการเคลือบได้หรือไม่ เพื่อให้ยาเม็ดเคลือบฟิล์มมีคุณลักษณะอย่างใดอย่างหนึ่งก็จะเติมสารอื่น ๆ ลงไปในน้ำ
     ยาเคลือบ เช่น สารแต่งกลิ่น สารแต่งรส สารลดแรงตึงผิว สารป้องกันการเกิดออกซิไดซ์ สารกันเสีย
     การเลือกใช้สูตรน้ำยาเคลือบขึ้นอยู่กับเครื่องเคลือบและสภาพที่ใช้ในการเคลือบปริมาณสารที่เป็นส่วนประกอบ และคุณสมบัติของฟิล์ม
     ที่ประสงค์ เช่น ป้องกันกลิ่นรส หรือควบคุมการปลดปล่อยตัวยา ด้วยมีข้อเสียจากความเป็นพิษ และเกิดมลภาวะในการใช้ตัวทำละลาย
     อินทรีย์ในน้ำยาเคลือบ จึงมีการพัฒนาน้ำยาเคลือบโดยใช้น้ำเป็นส่วนประกอบ แต่การใช้น้ำยาเคลือบแบบนี้ ระบบถ่ายเทอากาศและ
     การกำจัดความชื้นเพื่อทำให้เม็ดยาแห้งต้องมีประสิทธิภาพสูง

จ. การประเมินผลการเคลือบยาเม็ดที่ทนทานต่อสภาพกรดในทางเดินอาหาร
     ในการเคลือบประเภทนี้จำเป็นต้องทราบปริมาณของสารเคลือบ หรือความหนาของฟิล์มเคลือบ เพื่อให้แน่ใจว่าเม็ดยาที่เคลือบเสร็จ
     แล้วมีคุณสมบัติทนทานสภาพกรดในทางเดินอาหารได้ วิธีการต่อไปนี้อาจจะใช้ในการทดสอบกระบวนการผลิตของการเคลือบยาเม็ด
     ชนิดทนทานต่อกรด หลังจากเคลือบยาเม็ดด้วยน้ำยาเคลือบในจำนวนหนึ่ง ก็ให้เก็บตัวอย่างยาเม็ดแล้วนำมาทดสอบความทนทาน
     ต่อสภาพกรดโดยใช้เครื่องตรวจวัดการแตกตัวของยาเม็ดเคลือบตรวจหาการแตกตัวของยาเม็ดแล้วนำเวลาการแตกตัวของยาเม็ด
     มาเขียนกราฟกับปริมาณของน้ำยาเคลือบก็จะทราบปริมาณน้ำยาเคลือบซึ่งใช้เคลือบยาเม็ดให้มีคุณสมบัติทนทานต่อกรด และถ้ากระ
     บวนการเคลือบมีประสิทธิภาพดี อวลาการแตกตัวของแต่ละเม็ดจากตัวอย่างที่เก็บมาทดสอบในกลุ่มเดียวกันนั้นจะไม่แตกต่างกันมาก

5.6 การปรับกระบวนการเคลือบยาเม็ดชนิดน้ำตาล ( revised sugar coating )
     โดยทั่วไปการเคลือบยาเม็ดชนิดน้ำตาลจะมีหลายขั้นตอน ตั่งแต่ (1) sealing (2) subcoating (3) smoothing (4) coloring และ
     (5) polishing ดังนั้นจะต้องใช้เวลาในการเคลือบนาน ที่จริงแล้วกระบวนการเคลือบค่อนข้างจะเป็นศิลปและความชำนานเฉพาะตัว
     คุณภาพของยาเม็ดเคลือบที่ได้ขึ้นอยู่กับผู้เคลือบ ผู้เคลือบจะเป็นผู้กำหนดปริมาณน้ำยาเคลือบที่ใช้เคลือบแต่ละครั้ง วิธีการและอัตรา
     ความเร็วของการเทน้ำยาเคลือบ และเมื่อไรจะเป่าลมร้อน ลมเย็น และจะกลิ้งเม็ดยาในกะทะเคลือบด้วยความเร็วในระดับใด จึงได้
     มีการปรับกระบวนการเคลือบเพื่อลดขั้นตอนของกรรมวิธีที่เคยใช้กันมา ใช้น้ำยาเคลือบที่ประกอบด้วยสารแต่งสีชนิดไม่ละลายในน้ำ
     ยาเคลือบ ( lake coating suspension ) ทำให้กระบวนการเคลือบไม่ค่อยยุ่งยากซับซ้อน สามารถเคลือบได้ง่ายขึ้น โดยอาจจะไม่ต้อง
     ใช้ผู้เคลือบที่มีประสบการณ์สูงมากนัก เวลาเคลือบสั้นลง และขนาดของเม็ดยาเคลือบก็เล็กลง สามารถหาสูตรตัวอย่างน้ำยาเคลือบจาก
     เอกสารตำราต่าง ๆ แต่คงต้องนำมาดัดแปลงตามความเหมาะสม การใช้สารแต่งสีชนิดไม่ละลาย มีข้อดีคือ การเคลื่อนย้ายของสีขณะ
     เคลือบต่ำ สีไม่ด่าง, คงทนต่อแสง แต่อย่างไรความมันสวยงามอาจด้อยกว่าการเคลือบน้ำตาล แบบเดิมที่เคยใช้กันมา

[<-กลับ] [รวมโดยไม่แบ่งตามสารบัญ] [กลับไป GMP] [กลับไปหน้าแรกกองควบคุมยา]